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药品召回制度的国际经验与中国范本－解读《药品召回管理办法》上海市食品药品监督管理局唐民皓《药品召回管理办法》药品召回：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品（第三条）。安全隐患：由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险（第四条）。二○○七年十二月十日公布并施行。介绍要点发达国家药品召回制度的情况我国药品召回制度出台的背景《药品召回管理办法》的特点、框架和主要内容切实组织实施《药品召回管理办法》一、发达国家药品召回制度的情况（一）药品召回法律制度的大文化背景企业对其产品承担责任的法律意识企业维护公众健康安全的价值取向企业诚信经营的文化传统和社会道德（二）国外药品召回制度的立法情况美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。1966年美国国会通过的《国家交通及机动车安全法》在全球开创了产品召回制度的先河。此后，这一制度在美国又逐步扩大到与人体安全健康有关的众多产品。美国、欧共体、澳大利亚和加拿大等国在药品召回制度方面已建立了相应的法律法规、操作标准与程序。（如：美国联邦法典第21章、澳大利亚的《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》）（三）美国药品召回制度的实施情况摘自：美国FDA通过发布每周报告，对企业药品召回情况进行公告。在公告中会公布产品、编号、企业、原因、流通数量、销售范围，也会公布召回的级别。绝大部分均为主动召回。据统计，1996～2005年，美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。美国2001～2005年药品召回的主要原因（12种）原因次数百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）14110.70%违反美国药品生产质量管理规范（CGMP）1158.80%不能确保无菌1007.60%低效997.60%标签错误906.90%USP分解测试要求失败665.00%商标错误423.20%产品有效期标识不当413.10%假冒251.90%依照SOP进行的释放度、稳定性实验不能确保药品质量251.90%不稳定241.80%无意中销售了因为飓风有2天没有在冰箱贮存的药品231.80%（四）国外药品召回定义及强制召回情形国外药品召回（Recall）的定义：指公司对市场销售产品的撤回（removal)或更正(correction),该产品属于违反了现行法律。召回不包括正常库存周转、调整修理（非违法）的市场撤出（marketwithdrawal)或未上市销售的库存回收（storkrecovery)。强制召回情形:美国《食品药品化妆品法》、《国家儿童疫苗伤害法》、《联邦法典》（第21章第1270部）分别规定:(1)对医疗器械引起严重的健康不良后果致死时;(2)生物制品对公众健康具有实际的或可能的危害;(3)植入类医疗器械可能传播病毒时，FDA有权实施强制性召回。（五）国外药品召回制度的主要内容美国、加拿大、澳大利亚等国药品召回制度的架构和条款设计，对于企业有四个方面：药品健康安全隐患评估（企业和FDA共同调查，提供分级依据）药品召回分级（评价特定召回的健康危害程度）药品召回策略的制定与实施药品召回实施的效率检查和总结１．药品药品健康安全隐患评估企业对召回药品的健康伤害实施评估的考虑要素（由药品生产企业和FDA组织的科学家实施评估）(1)是否因使用该产品而导致疾病或伤害；(2)是否存在可能导致人类或动物健康危险的临床后果（科学文献或陈述为依据）；(3)评估受到这些产品影响的各个群体的危险程度，尤其可能处于最危险境地的群体（如：儿童、外科病人等）；(4)对潜在暴露群体的健康危险程度进行评估；(5)对危险发生的后果（短暂或长期）进行评估。2.药品药品召回分级评价特定召回的健康危害程度：（由企业申报者与FDA召回协调员商定后，FDA确定）(1)Ⅰ级是指使用某违法产品时很可能引发严重健康不良后果或死亡；(2)Ⅱ级是指使用某违法产品时可能引起暂时性或医学上可逆的健康不良后果，或引发严重健康不良后果的可能性极小；(3)Ⅲ级是指使用某违法产品时不会引发不良健康后果。3.药品召回策略的制定与实施根据药品召回分级情形，企业按期向政府报告召回情况。召回策率（计划）包括应包含的内容：(1)药品生产销售情况;(2)召回范围与时限;(3)召回信息发布途径;(3)召回预期效果（拟召回数量）;(4)召回产品处理方式;(5)召回联系人等。公司在制定和实施召回策略时应当考虑的因素：1、健康危害后果的评估；2、产品识别的难易程度；3、消费者或使用者对产品缺陷的了解情况；4、仍未使用的产品在市场中的情况；5、必需品的不间断获得性。４．药品召回实施的效率检查和总结检查目的：确认召回策略中提及的所有销售商是否已接到相关的召回通知，并已采取适当的措施。召回企业有义务对召回效力进行核查，在必要或需要时FDA予以协助。根据召回策率（计划）和产品分级情况，按比例进行效率检查。评价问题发生的根本原因，提交药品召回总结报告和防止问题再次发生的更正计划。邀请FDA现场检查核实召回产品的处理过程。（六)国外药品医械召回典型案例与启示案例1：博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回2006年2月至3月期间，接到香港、新加坡、美国卫生部陆续发出的不良反应报告。专家分析：博士伦的润明水凝护理液却包含三种聚合物，其目的是让使用者眼睛更加湿润，提高舒适感，但这种配方为真菌创造了生存的可能性。美国CDC和FDA派出联合调查组到生产工厂调查监督，进行深入大量的测试。2006年4月13日起，美国所有这种护理液全部永久退出市场。这种配方的护理液停止生产，并且博士伦公司建议消费者改用其他相关品牌的护理液。博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回截至止2006年5月11日，虽然还没有明确研究数据表明导致眼角膜真菌感染是这种护理液直接引起的，但是这种护理液的配方有可能存在的缺陷是导致镰刀霉菌角膜炎发生的潜在根本原因。2006年5月11日，博士伦公司和美国食品与药品管理局（FDA）开会决定将在全球召回这种有潜在问题的隐形眼镜护理液，并于5月15日向全球公告召回。案例2：博士伦润明除蛋白隐形眼镜护理液召回2007年3月6日，博士伦公司对外网站，公告召回润明除蛋白隐形眼镜护理液。有3个客户报告并经过公司内部研究发现，由于一个原料供应商提供了一批含铁量偏高的原材料，从而导致美国南卡格林威治工厂生产的12个批号的润明除蛋白隐形眼镜护理液有可能发生变色问题，从而缩短其原本两年的使用期限。这12个批号的产品大部分在美国销售，另外还有销往加拿大，拉丁美洲，韩国，中国台湾地区。本着对客户负责的精神，所有这12个批号的产品将被全部召回（总计约150万瓶）。到目前为止，并没有收到任何严重不良反应的报告。此前，博士伦公司已将召回策略等情况报告美国FDA等相关监管部门。案例3：默沙东公司自主召回万络药1999年，FDA批准了万络药作为缓解骨关节炎疼痛和炎症以及成人痛经的治疗药物。2000年6月，默沙东公司提交FDA一项叫做VIGOR（万络药肠胃结果调查）的安全研究报告，在使用万络药与萘普生的病人相比下，发现VIGOR有递增的严重心血管疾病风险，包括心脏病发作和中风。在2002年4月，根据VIGOR研究显示的调查结果，结合数据安全监测委员会的一个长期研究结果，FDA实施了标签改变，标签的改变包括增长的心血管意外风险的信息，包括心脏病发作和中风。案例3：默沙东公司自主召回万络药2004年9月28日，默沙东公司和FDA官员会面，会议期间，公司告知FDA，默沙东自愿从市场召回万络药的决定。FDA专员Crawford博士表示：“默沙东公司正确行事，通过马上向FDA报告这些调查结果，并自愿把产品从市场中召回。”。“尽管单一病人会因为万络药有心脏病发作或者中风危险的可能性是很小的，但被中断的研究显示，总体而言，长期使用万络药的病人面临心脏病发作的危险与使用安慰剂的病人相比达两倍之多。FDA将密切监测统一类别中其它药物的类似副作用，所有此类药物如若长期使用都有危险，尤其是肠胃流血，也包括肝脏和肾的毒性。他们只应该在医师的监察下才能连续地被使用。”（FDA网站）国外药品召回典型案例带来的启示（一）企业为产品的责任意识：在企业调查和实施召回过程中，召回企业自发地、全方位地履行自身作为产品质量第一责任人的主要职责。（二）重视不良投诉：企业十分重视使用者反馈的不良反应投诉与报告，并会针对投诉内容有效开展实验工作，及时寻找原因。（三）维护公众利益：从案例得出，对于发生严重不良反应的医疗器械，虽然不属于违法产品，但基于产品存在不安全性，政府和企业均能坚持维护公众健康的价值取向，在行政法律责任不明确的情况下，仍在各自网站上发布公告召回和警戒信息。（四）建立企业信誉：体现出企业与政府之间的诚信关系。博士伦对不符合标准的润明除蛋白护理液进行主动公开召回并报告美国FDA后，鉴于无严重不良反应的实际情况，美国FDA对其召回行动予以认可，仅在官方网站上转载了博士伦公司关于润明除蛋白护理液12个产品批号的召回信息，但未对该事件发布责令召回或警戒提示。（五）采取自主召回：企业对于原因不明情况或潜在危害的药品，会本着公共健康利益角度出发，采取企业自主召回措施，自行或与政府共同向公众发布召回信息。（六）依靠技术支持：美国FDA和企业在执行药品医疗器械召回制度过程中，始终保持着非常严谨的态度，企业进行了大量的实验研究和数据分析。FDA也派出调查组赴厂方实地调查，深入试验。二、我国药品召回制度出台的背景借鉴发达市场经济国家的成功经验和制度推动药品生产企业成为合格的市场主体去年以来药品专项整治行动的新举措药害事件频繁发生增加了出台的紧迫性近年来，齐二药、欣弗、广州佰易、甲氨蝶呤等接连发生的药品安全事件让公众对药品召回制度已充满期待。备受关注的《药品召回管理办法》经国家局审议通过，已于2007年12月10日正式公布施行。这部规章始终贯穿了企业是药品安全第一责任人的思想，鼓励企业主动召回存在安全隐患的药品。前不久，流感高发之际，美国默克公司在中国国内主动召回可能受细菌感染的流感疫苗（普泽欣），是我国发布该《办法》后的首例药品召回事件。我市药品召回的现状调研（一）药品批发企业的调研情况：上海市医药股份有限公司在2006年度共实施药品召回24次。该企业已制定了《药品召回管理制度》和与之配套的SOP《药品召回操作规程》等文件，制度适用于因质量不合格或其他不宜临床使用药品的市场召回过程管理。药品批发企业的调研情况：上海市医药股份有限公司药品召回中各部门职能质量管理总部药品销售部门药品采购部门财务总部物流部门负责各类质量信息的收集确认、召回信息的发布、召回过程的监控市场召回工作的实施负责与供应商确认对召回药品的商务处理方式负责召回药品的货款及帐务处理负责召回药品的回收、退厂及实物管理药品批发企业的调研情况：2006年该公司实施召回24次，召回缺陷药品近11万瓶。其中，公司因国家局发出紧急通知要求停止使用而实施召回共有3次，药品剂型均为注射剂,均为不良反应引起。产品：人参多糖注射液、鱼腥草注射液、克林霉素磷酸酯