《医学免疫学》第五章 主要组织相容性复合体

第五章主要组织相容性复合体MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。第一节MHC的结构与特点一、MHC的基因组成MHC结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。（一）小鼠的MHC基因（H-2复合体）1.定位第17号染色体2.分区分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区Ⅰ类基因区有K、D、L3个座位Ⅱ类基因区（即Ir基因）4个座位，组成I-A和I-E亚区。Ⅲ类基因区编码血清补体成分。（二）人类MHC基因（HLA复合体）1.定位第6号染色体的短臂2.分区分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区Ⅰ类基因区中A、B、C基因座为经典Ⅰ类基因Ⅱ类基因区包括ＨＬＡ－ＤＰ、－ＤＱ、－ＤＲ3个经典Ⅱ类基因Ⅲ类基因区包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因。3.组成（1）经典MHC基因[1]经典MHCⅠ类基因（Ia基因）包括A、B、C3个座位产物为HLAⅠ分子[2]经典MHCⅡ类基因HLA-DP、-DQ、-DR3个亚区产物为HLAⅡ类分子（2）免疫功能相关基因在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。[1]编码补体成分的基因[2]抗原加工递呈相关基因位于Ⅱ类基因区①低分子量多肽（LMP）基因②抗原肽转运体（TAP）基因③HLA-DM、HLA-DO基因非经典Ⅱ类基因④TAP相关蛋白基因（3）非经典Ⅰ类基因*又称Ib基因包括HLA-E、-F、-G、-H等。[1]HLA-E基因(HLA-C、-B座位之间)编码HLA-E分子（结构与经典I类分子相似）。HLA-E分子作用：与维持母胎界面稳定有关逃避免疫监视（病毒感染细胞、肿瘤细胞）[2]HLA-G基因(HLA-H和HLA-F座位之间)编码HLA-G分子（结构与经典I类分子相似）。HLA-G分子生物学功能：①保护胚胎②可能参与妊娠期血管生成。③可能参与胸腺细胞选择的某些过程。④有调控HLA-E表达的作用（一定条件）。（4）炎症相关基因*[1]肿瘤坏死因子基因家族[2]热休克蛋白基因家族[3]MHCⅠ类相关基因家族[4]转录调节基因或类转录基因家族二、MHC的遗传特点（一）单元型遗传通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代，称之为单元型遗传。HLA单元型HLA基因型HLA表型（基因型的表达产物）（二）多态性在随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，这就是多态性。多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统。MHCⅡ类基因MHCⅠ类基因HLA多态性形成的原因主要有：HLA基因结构变异复等位基因共显性表达生物学意义：1.赋予种群适应多变的环境条件2.实现对机体免疫应答的遗传控制3.使MHC成为个体的终身遗传标志4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。（三）连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机地组成单元型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。第二节MHC分子的结构与功能1.MHCⅠ类分子α链和β2m非共价结合的异二聚体分子。[1]α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区：α1、α2和α3封闭的肽结合槽非共价结合β2m（容纳8~12个aa）结合CD8分子（Tc）多态性的基础跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定Ⅰ类分子[2]β2m无种属特异性，有助于维持Ⅰ类分子天然构象的稳定性。2.MHCⅡ类分子异二聚体分子（α链和β链）。均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。[1]胞外区α1、β1α2、β2开放的肽结合槽Ig超家族（容13～17个aa）结合CD4分子（Th）多态性的基础槽外侧可结合超抗原[2]跨膜区、胞内区作用似Ⅰ类分子。分子结构HLA-I类分子HLA-II类分子肽结合区α1+α2α1+β1（多态区）封闭槽开放槽（容纳8-10AA）（容纳13-17AA）Ig样区α3+β2mα2+β2组织分布有核C（淋巴C）B、Mφ、DC等APC（细胞膜）除神经C、腺上皮C、活化T滋养层C外血管内皮C、功能识别内源性抗原肽识别外源性抗原肽（辅助受体）CD8-α3CD4-β2限制CTL的识别*限制TH的识别*（二）MHC分子的分布与调节1.经典MHCⅠ类分子广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段的滋养层细胞、神经原和精细胞不表达Ⅰ类分子。2.经典MHCⅡ类分子主要分布于单核/巨噬细胞（Mon/Mφ）、树突状细胞（DC）和B细胞等APC表面。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关。某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。二、MHC分子的生物学功能（一）MHC分子是抗原递呈分子内源性抗原外源性抗原APCMHC分子-抗原肽复合体T细胞免疫应答1.MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础——锚定位（锚定残基）和小袋任一抗原肽与同一型别MHC分子相结合的不同抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。MHCⅠ/Ⅱ类分子小袋（多态性残基构成）锚定位（锚定残基）结合小袋与相应的锚定残基侧链互补结合，将抗原肽锚定在Ⅰ/Ⅱ类分子的肽结合槽内，部分非锚定残基可向上拱起，其侧链供T细胞识别。２.MHC分子与抗原肽相互作用的特点与意义（1）MHC分子接纳与递呈抗原肽有一定的选择性小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）。这种选择性可导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异。（2）MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。YL（3）MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。（二）参与T细胞分化及中枢性免疫耐受的建立（三）MHC限制性TCR（T细胞抗原受体）在识别抗原肽的同时，必需识别自身MHC分子，此即MHC限制性。第五节HLA与医学一、HLA与疾病的关系（一）HLA与疾病的相关性通常用关联进行研究。关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，以相对危险率来评估。（二）HLA表达异常与某些疾病的关系1.HLAⅠ类分子表达异常肿瘤细胞表面表达HLAⅠ类分子缺失或密度降低，或HLA型别变异，使Tc不能对其识别。HLA与某些疾病的关联疾病HLA型别RR强直性脊柱炎B27100Reiter’s病B2737牛皮癣关节炎B176CW613I型糖尿病DR3/DR420多发性硬化病DR24类风湿性关节炎DR46系统性红斑狼疮DR35.82.HLAⅡ类分子表达异常（1）HLAⅡ类分子表达缺陷如：裸淋巴细胞综合征患者（2）HLAⅡ类分子异常表达如：某些器官特异性自身免疫病患者可能以组织特异性方式将自身抗原递呈给自身反应性T细胞，从而启动致病性自身免疫应答。二、HLA与器官移植的关系被移植器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关。近年发现，HLAⅡ类分子的配合比Ⅰ类分子更为重要。测定血清中可溶性HLA分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。三、HLA与输血反应的关系多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等。这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLA分子的抗体所致。四、HLA与母胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAⅠ类分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子；滋养层细胞表达非经典的Ⅰ类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。五、HLA在法医学上的应用由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。要求掌握概念：MHC、HLA、MHC限制性、MHC多态性、连锁不平衡掌握经典HLA-Ⅰ类、Ⅱ类基因定位和分区掌握经典HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类分子结构、分布、功能特点熟悉HLA与临床的关系、MHC分子生物学功能了解MHC分子和抗原肽结合的特点谢谢观看