《医学免疫学》第十三章 免疫调节

第十三章免疫调节（immnunoregulation)免疫调节有正、负反馈调节免疫系统内部免疫细胞免疫分子N免疫系统与神经-内分泌系统之间IE使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定（构成一个网络）。第一节免疫应答的遗传控制控制免疫应答的基因有两类：（一）编码直接识别抗原分子的基因免疫球蛋白基因（包括编码BCR的基因）T细胞抗原受体基因（编码TCR基因）（二）编码调控免疫应答分子的基因存在于MHC基因群中。主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因控制发生免疫应答的基因（Ir基因）小鼠的Ir基因H-2基因I区人类的Ir基因HLA-Ⅱ类基因区具有不同MHCⅡ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力各不相同。在免疫应答过程中MHC限制性普遍存在于T-Mφ、T-B、TH-TS、TC-靶细胞之间。MHCⅠ类和Ⅱ类分子与机体免疫应答的发生和调节密切相关。第二节抗原抗体的免疫调节一、抗原的调节作用1.抗原质和量的改变会影响和调节免疫应答的类型和强度。在一定剂量范围内，增加抗原浓度可增强免疫应答。2.两种结构相似的抗原先后进入同一机体时，先进入的抗原可抑制机体对后进入的抗原的免疫应答。二、抗体的反馈调节特异性抗原刺激产生的相应抗体，可对体液免疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制。机制可能有：①抗体抗原促进吞噬细胞对抗原的吞噬，抑制了抗体的产生②BCR抗原抗体Fc受体B细胞（-）③抗体的封闭功能被动给予的抗体可与BCR竞争结合抗原第三节分子与信号转导水平的调节一、免疫细胞信号转导中的反馈调节（一）蛋白质的磷酸化与脱磷酸化分别由蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）促成。PTK蛋白质上酪氨酸残基磷酸化，参与免疫细胞的活化。PTP脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根，终止活化信号的转导。对免疫细胞的激活而言，PTK和PTP分别发挥正、负调节作用。（二）调节机制1.PTK与其受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化TCR-Ag-MHC分子结合并交联TCR、CD3、CD4或CD8分子尾部聚集酪氨酸磷酸化招募PTK招募PTP2.免疫细胞激活与抑制受体的效应免疫细胞表达的RPTK分子的胞内段有；ITAM募集Src-PTK启动激活信号的转导ITIM募集PTP抑制激活信号的转导抑制性受体和激活性受体同时被交联才发挥作用交联→ITAM→Src-PTK活化ITIM(酪氨酸磷酸化)→PTP(脱磷酸)二、免疫信号抑制性受体及其临床意义（一）CTLA-4是T细胞活化后表达的一种新的分子，参与细胞活化的调控。CTLA-4与B7结合后提供的是活化抑制信号，因其胞内段带有ITIM，属于抑制性受体。在抗肿瘤、抗器官移植排斥和自身免疫病等方面：采用CTLA4-Ig融合蛋白、抗CTLA-4抗体制剂进行的增强或抑制特异性T细胞活性干预治疗，已初见成效。（二）FcγRⅡ-B（CD32）（三）KIR与CD94/NKG2A1.此类受体可阻断杀伤性受体的信号转导，导致细胞毒性效应障碍。2.杀伤细胞（NK，某些CD8+细胞毒性T）的抑制性受体可分为两类（1）KIR称Ⅰ型属Ig超家族配体是某些特定的HLA-Ⅰ类分子和非经典的HLA-G分子。（2）Ⅱ型杀伤抑制性受体（CD94/NKG2A）属杀伤细胞凝集素样受体识别的抗原多肽分子是由HLA-E递呈。如此类受体过度激活可致病毒感染细胞不被杀伤。在妊娠状态下，如胎盘滋养层细胞HLA-G/HLA-E表达不高，可致流产或早产。免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcγRⅡ-BT细胞TCRCTLA-4，KIRNK细胞CD16，KIR，(DAP12)CD94/NKG2AγσTVγ9Vσ2TCRCD94/NKG2A肥大细胞FcεRⅠFcγRⅡ-B，gp49B1免疫细胞的激活性受体和抑制性受体第四节免疫细胞和细胞因子的免疫调节一、T细胞的免疫调节（一）CD4+T和CD8+T细胞相互作用在免疫细胞中T细胞是最重要的调节细胞，对免疫应答履行上调和下调功能。一般，CD4+T细胞可协调B细胞分化和产生抗体，而CD8+T细胞具有杀伤和抑制作用。IL-12CD4+TH0细胞TH1主要介导细胞免疫和炎症反应TH2主要参与B细胞IL-4增殖、抗体产生和超敏反应性疾病（二）TH1和TH2细胞相互作用（三）TH1和TH2类型的逆转及其临床意义某些疾病的发病机制与TH1与TH2之间失衡有关。免疫偏离TH1占优势，抑制TH0向TH2分化TH2占优势，抑制TH0向TH1分化TH1或TH2的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。TH1或TH2细胞互为抑制细胞。二、B细胞的免疫调节B细胞通过递呈抗原产生抗体或形成抗原抗体复合物、分泌细胞因子、调节免疫应答。三、巨噬细胞的免疫调节1.吞噬消化能力强的Mφ(不表达MHCⅡ类分子)，抑制免疫应答。2.表达MHCⅡ类分子的Mφ对吞入的抗原，在加工处理中可调节抗原的量，使免疫应答恰如其分。3.巨噬细胞分泌多种细胞因子对免疫应答实施正负调节作用。4.活化的巨噬细胞对NK细胞有双向调节作用。四、NK细胞的免疫调节1.早期可清除与抗原接触的APC，以维持适宜的特异性免疫应答。2.对B细胞的功能有负调节作用。3.通过产生淋巴因子实现免疫调节作用，既能调节T、B细胞的功能，又能增强NK细胞活性。五、细胞因子的免疫调节作用细胞因子通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响，而组成细胞因子网络。这一网络是免疫细胞间相互影响与调节的重要方式。如：T-B、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。第五节免疫调节学说一、独特性免疫网络学说该学说认为，任何抗体分子或淋巴细胞（T、B细胞）的抗原受体上都存在着独特型（Id）决定簇，它们能被体内另一些淋巴细胞所识别并产生抗独特性抗体（AId）。以独特型与抗独特型的相互识别为基础，免疫系统内部构成“网络”联系，通过Id和AId相互识别、相互刺激和相互制约对免疫应答进行调节构成免疫网络结构的淋巴细胞有4种类型。ARC即抗原反应细胞（与外来抗原结合）、抗独特型组（识别ARC的Id，抑制ARC）、内影像组（抗原受体上的Id与外来抗原同）非特异平行组（抗原受体上的Id与ARC的Id同）。二、独特型-抗独特型网络学说AgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3该网络系统有两个作用：一是针对抗原产生相应抗体，二是抑制抗体产生。通过相互平衡，使免疫应答倾向于抑制性平衡状态，以恢复正常的免疫稳定。应用独特型网络进行免疫干预1.应用抗原内影像所具有的结构特点，通过诱导产生Ab3，增强机体对抗原的特异性应答（抗感染免疫）。2.诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有Ab1所介导的免疫应答，以防治自身免疫病。三、免疫网络理论的应用意义不仅对于免疫应答调节的理论研究具有重要意义，而且在传染病的预防、自身免疫病发病机理的研究和恶性肿瘤的治疗等应用方面也具有重要意义。三、凋亡对免疫应答的负反馈调节（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答1.Fas和FasLAICD即Fas受体分子启动的细胞凋亡（AICD)Fas(CD95)和FasL凋亡机制FasL+Fas→死亡信号转导→细胞特征性变化→细胞凋亡2.半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡Fas+FasLFADD活化激活caspase8→启动半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的级联反应→DNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成→细胞裂解（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义Fas+FasL引发死亡信号的转导，是CTL和NK对靶细胞杀伤的机制之一。活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具有明显的克隆依赖性。即清除的是受到抗原活化并发生克隆扩增的T、B淋巴细胞。这属于一类高度特异性的生理性反馈调节Fas或FasL基因发生突变后，可因其产物无法配接而不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效。第六节神经内分泌系统与免疫调节（一）神经内分泌系统对免疫的影响1.免疫器官和组织有交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的分布并受其支配。一般认为交感神经兴奋可减弱免疫机能，副交感神经兴奋则作用相反。2.免疫细胞膜上或胞内有众多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。3.ACTH和内啡肽被认为是神经内分泌系统与免疫系统相互联系的信使和渠道。ACTH和内啡肽既由垂体产生，又可由淋巴细胞产生。4.神经细胞尚能产生许多细胞因子作用于免疫系统和神经内分泌系统。某些神经细胞还能通过递呈抗原参与免疫应答。（二）免疫系统对神经内分泌系统的影响1.免疫系统和神经内分泌之间在系统发育、功能表达上具有协调一致性。2.神经内分泌细胞膜上有细胞因子的受体。总之，免疫系统与神经内分泌系统之间通过共同的多肽分子相互联系、相互作用，形成复杂的调节网络。要求掌握免疫调节的概念掌握T、B、NK抑制性受体的意义掌握T细胞的免疫调节作用熟悉PTK、PTP在免疫调节中的作用熟悉独特型网络调节、AICD的概念了解整体水平的免疫调节谢谢观看