心律失常药物治疗新进展

心律失常药物治疗新进展西安交通大学医学院第一附属医院薛小临一、常用抗心律失常药物抗心律失常药物分类I类II类III类IV类Na+IKrCa++IKs常用抗心律失常药物分类类别作用通道APD常用代表药物和受体或QT间期Ⅰa阻滞INa++延长+奎尼丁、普鲁卡因胺Ⅰb阻滞INa缩短+利多卡因、苯妥英、美西律、Ⅰc阻滞INa+++不变氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪Ⅱ阻滞β1不变阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔阻滞β1,β2不变纳多洛尔、普苯洛尔、索他洛尔Ⅲ阻滞IKr延长+++索他洛尔阻滞IKr、IKs延长+++胺碘酮Ⅳ阻滞ICa-L不变维拉帕米、地尔硫卓其他开放IK缩短++腺苷阻滞M2缩短++阿托品阻滞Na/K泵缩短++地高辛1910s1950s奎尼丁普鲁卡因胺1960s利多卡因1980s普罗帕酮CAST试验19891990sIII类药物心律失常药物治疗认识漫长…心律失常抑制试验CardiacArrythmiaSuppressionTrial—————————————————氟(英)卡胺安慰剂(n=730）(n=725)__________________________________平均治疗天293300心律失常死亡33(4.5%)9(1.2%)总死亡56(7.7%)22(3.0%)_____________________________Dr.Wyse陈旧性心肌梗死+频发室搏(30次/h)NEnglJMed1991;324:781抗心律失常药物再评价临床研究药物治疗对象结果CAST1氟尼卡、英卡尼VS安慰剂MI室早患者总死亡率↑CAST2莫雷西嗪vs安慰剂MI室早患者总死亡率↑IMPACT美西律vs安慰剂MI室早患者总死亡率↑SWORDD-Sotalolvs安慰剂MI后伴LVD总死亡率↑•阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀延长•阻滞L型钙通道(IC500.25µM),减少EAD•扩张血管改善心肌缺血•作用失活通道，呈使用依赖性为什么胺碘酮等多通道阻滞剂地位获得提升Na+IKrCa++IKsTdP的发生机理1.三层心肌不应期差异2.早期后除极3.透壁折返心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr↓，APD↑，复极离散增大EADM细胞二、室性心律失常的药物治疗临床表现非持续性室速(NSVT,NonsustainedVT)发作持续时间＜30秒，能自行终止。持续性室速(SVTSustainedVT)发作持续时间大于30秒，需药物或电复律才能终止。室速心电图AVR单导联室速鉴别诊断流程aVR导联起始R波宽QRS心动过速的处理不能明确心动过速的类型：可考虑电转复，或静脉应用胺碘酮。有器质性心脏病或心功能不全的患者：不宜使用利多卡因，也不应使用索他洛尔、普罗帕酮、维拉帕米或地尔硫䓍。推荐药物：受体阻滞剂、胺碘酮①胺碘酮：a.不接受ICD的替代b.接受ICD的辅助，减少放电c.心功能尚好的VT/VF二级预防d.MI、HF的NSVT治疗注意副作用（甲减、肺间质纤维化、肝功能等）推荐远期VT/VF防治的药物2008抗心律失常药物指南②受体阻滞剂是VT/VF防治基本用药a.VT/VF高危者、幸存者、ICD植入者都应该用受体阻滞剂(除非有禁忌症)b.MI、HF者应长期常规应用阻滞剂2008抗心律失常药物指南ESC2012心衰合并室性心律失常患者应去除诱因，如电解质紊乱，应用的致心律失常药物，心肌缺血。(Ⅰ、C)选用ACE/ARB、β-受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂作为心衰合并室性心律失常患者的理想治疗(Ⅰ、A)对冠心病引起心律失常的患者应考虑血运重建(Ⅰ、C)心衰合并室性心律失常的治疗建议2010获得性LQTS的防治专家共识获得性LQTS尖端扭转型室速的心电图预警1.QTc500ms时，QTc用药后延长60ms药物获得性TdP危险性显著增加；2.Tp-Te间期延长：反应跨室壁复极离散度增加，TdP更容易发生；3.频发早搏：形成短-长-短周期，可诱发TdP；4.室早呈RonT型5.窦性心搏的QT-U波形态改变6.T波电交替TdP的紧急处理⑴停药：发生QT间期延长及TdP发生时，应立即停止该药。⑵除颤：当患者存在持续性TdP及室颤时，应立即体外除颤。DrugNameClassDateWithdrawn普尼拉明钙拮抗药3/1989特罗地林冠脉扩张药10/1991叔哌丁醇抗组胺药2/1998舍吲哚抗精神病药12/1998阿斯咪唑抗组胺药6/1999格帕沙星氟喹诺酮类11/1999西沙比利胃肠动力药7/2000⑶补镁：应当立即静脉给予硫酸镁，无论血清镁的水平如何，首选静推硫酸镁2g，不能终止时，可再给一次硫酸镁2g。⑷补钾：将血钾浓度水平需要保持在4.5~5.0mmol/L。⑸快速起搏:可经心房、心室的电极导线给予临时心脏起搏，以起搏频率70ppm起搏，借此减少长间期诱发TdP。⑹提高心率的药物：还可应用增快心率的阿托品或异丙肾上腺素，进而提高心率，缩短QTc间期获得性LQTS的预防策略慎用可延长QTc间期的药物主要为I类药物和III类药物（胺碘酮除外）大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药物、特非那定等抗过敏药物注意药物代谢与分布对QTc间期的影响大剂量用药、肝肾功能障碍影响药物排泄、药物间相互作用等均可导致血药浓度增高，而易于引起TdP。病例静推利多卡因200mg无效；静推胺碘酮450mg为什么？怎么办？室速/室颤风暴24小时内自发2次或2次以上的室速或室颤，需要紧急治疗的临床症候群，称为室速/室颤风暴（交感风暴、电风暴、儿茶酚胺风暴、ICD电风暴等）。引自：2006年室性心律失常的诊疗和SCD预防指南（ACC/AHA/ESC）器质性心脏病（冠心病、心梗、心衰等）非器质性心脏病遗传性心律失常（长QT、短QT、Brugada综合征等）病因及易患人群心室电风暴的促发因素心肌缺血及心衰加重电解质紊乱：低钾、低镁等药物影响：负性肌力QT延长利尿剂自主神经影响：自主神经功能失平衡ICD有痛治疗(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A交感激活后对离子通道的有害作用交感激活后，受体被激动与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑交感风暴的发生机制β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓类似IV类药类似I类药类似III类药②①③③心室电风暴的处理室颤突然发生电转复静脉β阻滞剂恢复窦性心律防治室颤复发升高室颤阈值抗缺血抗心律失常+心室电风暴的处理艾司洛尔起效时间＜5min，达峰时间5min，半衰期9min，作用维持10min后迅速降低，20-30min作用消失，停药后24h内＞88%药物以无活性的酸性代谢产物由尿中排出。用法：0.25-0.5mg/KgIV,1min0.05-0.2mg/Kg/min维持美托洛尔起效时间2min，达峰时间10min，作用维持4-6h用法：2.5-5mgIV10min总量＜0.2mg/Kg15分钟后改口服（三）针对病因和诱因的治疗1、血运重建2、改善心功能3、纠正电解质紊乱4、其他（四）ICD和ICD联合药物治疗（五）镇静、麻醉、消融等心室电风暴的处理（二）胺碘酮预防电风暴四、稳心颗粒循证医学临床试验单离子通道多离子通道多离子通道+非离子通道抗心律失常药新观念—多离子通道阻滞和非离子通道作用心电学不均一性:多离子通道阻滞剂心肌重塑:非离子通道阻滞剂受体阻滞剂，他汀类，ACEI，ARB等稳心颗粒科学组方稳心颗粒君药：党参使药：甘松臣药：黄精佐药：三七、琥珀补中益气，安精神、止惊悸开郁散滞，疏理肝脾之气，使君臣药补而不滞补脾气、滋心阴，辅助党参益气生血三七：行淤、止血、定痛，兼有补益之力琥珀：活血化瘀，平肝安神君臣佐使，诸药合用，共奏益气养阴、定悸复脉、活血化瘀之功稳心颗粒临床试验研究目的：进一步评价步长稳心颗粒治疗心律失常（房性早搏、室性早搏）的安全性和有效性。研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照优效性设计。（全国60家医院）样本量：共2400例，房性早搏稳心颗粒组：600例安慰剂组：600例室性早搏稳心颗粒组：600例安慰剂组：600例入组标准符合心律失常（房性早搏、室性早搏）诊断标准者；早搏大于360次/小时或大于8640次/24小时；年龄18岁到75岁，性别不限；自愿受试并签署知情同意书。试验概述试验疗程：4周。用药方法：试验组：服用稳心颗粒，每次1包（9g），每日3次；对照组：服用安慰剂，每次1包（9g），每日3次。观察指标血、尿常规、凝血指标、生化检查（肝功能、肾功能、电解质）和血脂、血糖、十二导联心电图动态心电图（Holter）。稳心循证研究已经在国际临床研究机构注册24小时动态心电图（Holter）结果FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室性早搏次数疗效分布，稳心颗粒用药组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。PPS结果分析，室性早搏治疗疗效有效率：稳心颗粒用药组84.79%安慰剂组39.85%。室性早搏组室性早搏组自觉症状单项症状疗效分析1心悸疗效经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组心悸疗效的总有效率(显效+有效)分别为79.31%和47.98%，组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。2胸闷疗效经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组胸闷疗效的总有效率(显效+有效)分别为81.25%和48.64%，组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。。3失眠疗效经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组失眠疗效的总有效率(显效+有效)分别为76.46%和47.16%，组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。4乏力疗效经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组乏力疗效的总有效率(显效+有效分别为77.88%和43.89%，组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。房性早搏24小时动态心电图（Holter）疗效FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，房性早搏次数疗效分布，组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。PPS结果分析，房性早搏治疗有效率稳心颗粒组82.66%安慰剂组42.41%。心室肥厚，心力衰竭，心肌缺血等稳心颗粒通过选择性阻滞晚钠电流抑制触发性室性心律失常PacingClinElectrophysiol2013Feb25稳心颗粒治疗室性心律失常的最新成果采用经冠脉灌注兔左室楔形组织块对稳心颗粒进行研究发现：稳心颗粒可通过阻滞晚钠电流产生抑制室性EADs、DADs及触发性心律失常作用；缩短心室复极时程并减小跨壁复极离散度；可消除IKr阻滞剂（如多非利特）对左室复极的反向使用依赖性改变；减少钠内流，间接减轻细胞内钙超载；一些经典的钠通道阻滞剂，如Ia类的奎尼丁、Ib类的利多卡因及Ic类的氟卡尼相比，稳心颗粒阻滞快钠通道的同时具有较小的使用依赖性对ICa,L无明显影响，具有弱负性肌力作用。四、心律失常非药物治疗介入性治疗外科治疗经导管消融植入装置ICD、CRT心脏起搏器心动过速心动过缓存在问题：手术平台要求高医疗费用高病例135221（39.0%）动态心电图术后心电图6100.9%五、缓慢性心律失常治疗----参仙升脉口服液病态窦房结综合征概念1.定义窦房结及其周围组织的病变，导致起搏功能和/或冲动传导障碍，产生一系列心律失常的综合表现。窦房结(SANode)正常儿童中有65%存在窦房阻滞;心电图发现有窦性心动过缓或窦性停搏患者0.4%;SSS在植入永久性心脏起搏器中所占比例：美国：52%（1981）中国：50.1-52.0%（2002-2005）2.发病率一定比例的猝死脑、心、肾等重要器官供血不足