肿瘤放疗及化疗的心脏毒性

恶性肿瘤患者放化疗相关的心脏毒性损伤郑大二附院肿瘤科巩天晓典型病例一位40年前曾接受过颈胸部斗篷野放疗的56岁霍奇金淋巴瘤（HD）女性，突发呼吸困难和休克予积极抢救但仍在入院5h后死亡尸检报告显示：患者有冠状动脉粥样硬化导致的急性心肌梗死合并二尖瓣、主动脉瓣病变，同时伴有肺、甲状腺、食管、脾等多脏器病变，所有病变特征均符合放射性损伤尸检结果表明：患者最终是死于40年前放疗引起的损伤而不是原发恶性肿瘤医学，创造了奇迹。但，与风险并存！现状肿瘤和心血管疾病的发病率都呈现了显著上升趋势心脏毒性是最威胁患者生命的毒副作用之一？如何对放化疗相关的心脏毒性进行早期诊断和治疗，并尽可能地降低心脏毒性损伤的风险和程度肿瘤化疗相关的心脏毒性损伤烷化剂类（环磷酰胺和顺铂）抗代谢药（如5-氟尿嘧啶）抗肿瘤抗生素（蒽环类）抗肿瘤植物成分药（如紫杉类、长春碱类）抗肿瘤激素类靶向治疗药物临床表现急性、慢性和迟发性3种临床主要表现为：心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常、局部缺血、心力衰竭（心衰）等急性毒性可能是心肌损害或电生理紊乱的结果，患者可以发生传导的障碍（如传导阻滞）或心律失常（如室性心动过速）急性心肌损伤常以心肌酶升高、局部缺血等心电图改变为特征，而慢性毒性则主要表现为心衰的症状和体征。蒽环类药物多柔比星是最早进入临床应用的蒽环类药物，其心脏的毒性反应程度与累积剂量有关多柔比星剂量为500～550mg/m2时，心脏毒性发生率为4%～36%，剂量超过550mg/m2时，心衰的发生率显著升高早期的心脏毒性可在给药后几小时或几天内发生晚期毒性可在给药后数周、数月甚至数年后发生蒽环类药物多柔比星早期的毒性反应可逆，通常具有自限性早期毒性常见于老年人，或大剂量应用时表柔比星是多柔比星的衍生物，抗肿瘤活性与多柔比星相似，但对化疗的耐受性更好而心脏的毒性程度则更低表柔比星累积剂量900mg/m2时心衰发病率为3%，900mg/m2被视为最大治疗量累积剂量1000mg/m2时心衰发病率为10%，剂量越大心衰发病率就越高曲妥珠单抗乳腺癌常用的靶向药物，心脏毒性发生率为2%～7%，似乎与剂量无关心脏的毒性往往是可逆的，在停止使用曲妥珠单抗和使用抗心衰的药物后可以恢复年龄＞50岁、治疗前左心室射血分数（LVEF）低、有基础的心血管病史、曾经接受过蒽环类药物治疗等情况时心脏毒性增加曲妥珠单抗与多柔比星、环磷酰胺化疗同时应用时心脏毒性上升到27%主要表现在收缩蛋白（肌原纤维）水平上改变典型的心脏毒性表现为劳力性呼吸困难、肺水肿、外周水肿和心脏扩大紫杉类药物最常见的不良反应是过敏反应也有14%的心脏毒性报道常见的心脏毒性反应（76%）是窦性心动过缓，无症状时仅需要临床观察肿瘤放疗相关的心脏毒性损伤放射诱发心脏病（radiation-inducedheartdisease，RIHD）放疗诱发的心脏疾病属于晚期并发症，一般在放疗10～20年后出现表现为心包炎、心肌病、心脏瓣膜病、传导异常和冠状动脉狭窄等年龄在21岁以前接受放疗的肿瘤患者中尤为明显高危人群在HD长期生存患者中，有2%～5%的患者最终是死于心脏损伤性疾病而非原发疾病心肌梗死则是这些肿瘤治愈后长期生存患者的主要死亡原因左侧乳腺癌放疗后的心脏损伤要大于右侧在接受乳腺癌放疗后的10年时统计，左侧乳腺癌因心血管原因死亡的风险是右侧的1.10倍，其中缺血性心肌病发生率达1.13倍（n=55000）肿瘤放疗相关的心脏毒性损伤心包病变：急性心包炎、心包渗出及心包缩窄心肌病变：高剂量放疗的全心炎、放化疗后的心肌病冠状动脉病变瓣膜病及传导异常肿瘤放疗相关的心脏毒性损伤放射相关的心脏毒性损伤可分为3期：急性期：心包、心外膜、心肌、心内膜在放疗后6～48h可见白细胞浸润潜伏期：在放疗后2～47d，显微镜下改变不明显，但在电镜下可见毛细血管内皮细胞出现不规则突起，或形成大疱，毛细血管被破坏，血小板形成血栓，内腔明显狭窄甚至闭塞，20d后毛细血管数目明显减少，供应心肌的血流减少晚期：在放疗70d以后心肌细胞间胶原纤维明显增加，心肌及心包出现明显纤维化，心包可增厚为正常人的10倍肿瘤放疗相关的心脏毒性损伤危险因素：年轻时接受放疗、大分割（提高每次放疗剂量同时减少次数的放疗）或高剂量放疗（每次放疗剂量高于常规200cGy的放疗）心脏受照射的体积大合并应用心脏毒性药物合并动脉粥样硬化心脏的照射剂量、照射体积和放疗技术是直接的相关因素肿瘤心脏毒性的风险评估家族史（冠心病和慢性心衰家族史）个人史年龄和性别年轻患者尤其是＜21岁接受纵隔放疗患者，心脏毒性损伤的风险明显增高肿瘤患者的心脏毒性随着年龄的增长会逐渐增加肿瘤心脏毒性的风险评估高风险人群：年龄在15岁以下和70岁以上的人群恶性肿瘤侵犯心包及胸部放疗患者合用其他心脏毒性药物如曲妥珠单抗、紫杉类药物伴随存在高血压、心肌缺血、心肌和心瓣膜疾病、药物高敏性、糖尿病、肥胖、肺疾病、内分泌疾病、电解质代谢混乱、感染等疾病患者。肿瘤心脏毒性的监测心电图及心肌酶检测LVEF可区分危险人群，但对早期亚临床心脏疾病并不敏感心肌肌钙蛋白和B型利钠肽心内膜心肌活检肿瘤心脏毒性的随诊终生随诊一方面可以监测肿瘤退缩情况一方面可以监测治疗引起的并发症以便早期干预目前尚无有关随访频率和检查项目的指南。对高危患者进行个体化的监测与干预除常规检查项目外可适当增加一些超声心动图和心肌灌注显像等项目可适当增加随诊频率。肿瘤化疗中的心脏保护化疗药物的剂量限制这是一种妥协，化疗剂量的降低很可能会明显影响抗肿瘤疗效修正和调整给药方案多柔比星每周剂量方案→3周剂量方案，多柔比星连续输注、＞96h给药紫杉醇与阿霉素用药间隔肿瘤化疗中的心脏保护研制毒性较低的同类药蒽环类药物脂质体是保护心脏最新方法之一化疗药物心脏保护剂右丙亚胺是目前惟一获批的蒽环类药物心脏毒性保护剂美国国立综合癌症网络及国内外其他多种指南推荐广泛应用于蒽环类药物心脏毒性的预防和治疗在蒽环类药物使用开始即加入右丙亚胺是合理的选择肿瘤放疗中的心脏保护胸部放疗中的心脏防护主要是预防精确定位：尽可能准确地画出肿瘤的体积、位置、范围尽可能采用多野技术，避免在心脏上出现高剂量热点精确治疗，在包括肿瘤治疗体积的情况下尽可能地减少心脏照射体积，必要时可采用铅挡块尽量不要超过心脏耐受剂量剂量分布要均匀，使每日分次剂量分布均匀适当调整放射治疗剂量（当与阿霉素等损害心肌的化疗药同时或先后应用时，心脏的放射耐受量下降前景展望早期识别高风险患者将成为减少心脏毒性致死或致残的关键所在现代医学需要多学科交叉和整合，才能真正做到以人为本，才能跨越肿瘤医师与心脏医师之间的交流障碍，真正改善患者的生活质量