肺炎动物模型与抗菌药临床药理

L/O/G/O肺炎第一PPT主要内容肺炎的动物模型抗菌药物的临床药理12一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型•肺炎是指包括终末气道、肺泡腔及肺间质等在内的肺实质炎症，由多种病原体如细菌、病毒、真菌、寄生虫等引起，其中以细菌、病毒最为常见，理化因素、药物和免疫损伤等也可引起。•国内外先后建立了多种肺炎的模型,如细菌性支气管性肺炎模型、支原体衣原体肺炎模型、卡氏肺孢子虫肺炎模型等,这些模型的建立为研究肺炎的发病机制和评价疗效奠定了基础。一、肺炎的动物模型1、细菌性肺炎模型•铜绿假单胞杆菌肺炎•肺炎链球菌肺炎模型•肺炎克雷伯杆菌模型•金黄色葡萄球菌肺炎模型•大肠杆菌肺炎动物模型•鲍曼不动菌肺炎模型2、肺炎支原体、衣原体肺炎模型3、真菌性肺炎模型4、卡氏肺孢子肺炎模型5、病毒性肺炎模型6、放射性肺炎模型一、肺炎的动物模型1、细菌性肺炎模型（1）铜绿假单胞杆菌肺炎模型：•小鼠肺部铜绿假单胞菌慢性感染模型：运用气管切开后滴注铜绿假单胞菌琼脂糖珠悬液的方法建立模型。•粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌肺炎动物模型：采用糖皮质激素联合环磷酰胺共同作用造成大鼠免疫功能下降、粒细胞减少。在此基础上，将适宜浓度的铜绿假单胞菌菌液经气管接种大鼠，以模拟临床上常见的粒细胞缺少患者的肺部感染。•经皮气管穿刺及经鼻喷雾吸入方法：建立了兔铜绿假单胞菌肺炎模型。•常用的动物：为6～8周18～30g的小鼠、8周200g左右的SD大鼠或者Wistar大鼠、以及6～10个月2kg左右新西兰大白兔等，滴注菌的浓度一般为108～109cfu/mL，注菌量随动物的体重及体质有所不同。一、肺炎的动物模型1、细菌性肺炎模型（2）肺炎链球菌肺炎模型：适用于小鼠：•用CBA/J小鼠麻醉后经鼻滴入浓度为106cfu/mL的菌液，建立肺炎链球菌肺炎小鼠模型。•经口咽滴入气管法建立小鼠肺链肺炎模型。适用于大鼠：•经皮肺穿刺法，操作时直接用胰岛素注射器插入大鼠右肺中叶后注入肺炎链球菌。•通过经皮气管穿刺法建立动物模型，模型中麻醉动物后暴露气管，用微量注射器吸取一定量菌液于环状软骨之间插入气管后注射菌液，后直立动物，使得菌液均匀到达两肺。适用于兔：•用雄性新西兰白兔常规麻醉后用硅胶管从声门插入，至支气管，缓慢注射菌悬液。注射完毕迅速拔出硅胶导管，使家兔保持直立15s，建立了兔肺链肺炎模型。一、肺炎的动物模型2、肺炎支原体、衣原体肺炎模型•可用仓鼠、豚鼠等建立肺炎支原体肺炎动物模型。•可采用滴鼻的方法滴入100μL含有1×107ccu/mL的肺炎支原体菌液，建立小鼠支原体肺炎模型。•采用经鼻接种和经经脉接种衣原体菌液的方法建立衣原体肺炎模型。•模型建立后，采用组织病理评分标准来评价小鼠肺炎的严重程度。一、肺炎的动物模型3、真菌性肺炎模型•通过经皮气管内穿刺法注入菌液浓度为5×108个/mL的白念菌菌液0.2mL(含白念菌1×108个)，建立免疫抑制家兔白念菌肺炎动物模型。•用无菌注射器取0.5mL经处理后曲霉菌孢子悬液107/mL，由气道内注入免疫抑制新西兰大白兔气管内，建立侵袭性肺曲霉菌感染模型；用无菌注射器取0.5mL。经处理后曲霉菌孢子悬液104/mL，由耳静脉注入，建立血行曲霉菌感染模型。一、肺炎的动物模型4、卡氏肺孢子肺炎(PCP)模型•实验动物对象多为鼠科类，包括大鼠、小鼠、仓鼠、豚鼠、裸鼠，但也有用猪、犬、猴和新西兰白兔。•此前最常用的模式为“考的松/地塞米松+抗菌药物(多用四环素)+低蛋白饮食”，但此种方法易致动物感染重度立PCP，导致动物高死亡率。•“半量醋酸可的松+土霉素+普通颗粒饲料”，结果是大鼠症状出现晚，症状轻，死亡时间晚，且经过病理检查，证实模型的成功建立。这种方法是目前建立相对稳定PCP动物模型的一种较成熟的方法。二、肺炎的临床治疗二、抗菌药物的临床药理1、抗菌药物药代动力学2、抗菌药物的药效学3、抗菌药物的PK/PD二、抗菌药物的临床药理1、抗菌药物药代动力学二、抗菌药物的临床药理2、抗菌药物的药效学•临床药效学研究包括临床和细菌学有效率。•前者主要考察抗菌药物对疾病的整体疗效，用痊愈率和有效率等表示；•后者主要考察细菌清除情况，包括细菌清除率等。•只有感染灶内的病原菌被清楚，才能达到治愈的目的；同时病原菌的被杀灭也防止了细菌耐药性的产生和耐药菌播散的可能，对减少耐药菌感染的发生也具重要作用。15服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMPC-防细菌变异浓度抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理3、抗菌药物的PK/PD•PK／PD综合考虑药物、宿主和病原菌的相互关系，可以更全面的对药物进行评价，所得结果更符合临床实际。•PK/PD参数在促进临床合理使用抗菌药物方面具有十分重要的作用，是评价抗菌药物杀菌作用与血药浓度关系不可或缺的一项指标。PK用于反映抗菌药物的分布、代谢、吸收及排泄过程，PD用于反映抗菌药物的具体治疗效果；PAE则反映的是抗菌药物杀菌作用的时间长短。二、抗菌药物的临床药理3、抗菌药物的PK/PD根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。二、抗菌药物的临床药理3、抗菌药物的PK/PD抗菌药物的PK/PD分类抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性TMICβ-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类短PAE长PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素、氟康唑L/O/G/OThankYou!