胰岛素抵抗

1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰岛素抵抗的定义insulinresistance（IR）•胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。•胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素—葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征。4代谢综合征•同义词•胰岛素抵抗综合征Insulinresistancesyndrome•(代谢)X综合征(Metabolic)SyndromeX•代谢障碍综合征Dysmetabolicsyndrome•多代谢综合征MultiplemetabolicsyndromeExpertpanel.JAMA,2001;285(19):2486-2497WHO（1999）关于代谢综合征的工作定义•基本要求：–糖调节受损或糖尿病及/或–胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下）•尚有下列2个或更多成份：–动脉压增高≥140/90mmHg–血浆TG增高≥1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性0.9mmol/L（35mg/dl）,女性1.0mmol/l（39mg/dL）–中心性肥胖，腰臀比(WHR)男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2–UAE≥20μg/min或白蛋白/肌肝≥30mg/gNCEP-ATPIII诊断代谢综合征的标准•具备下列3个或更多指标–空腹血糖≥110mg/dl–血压≥130/85mmHg–甘油三酯≥150mg/dl–HDL-C男性40mg/dl,女性50mg/dl–中心性(内脏)肥胖腰围男性102cm，女性88cmClinCardiol2002Mar;25(3):89-90代谢综合征的临床表现和异常指标向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血压动脉粥样硬化多囊卵巢综合征生化指标异常临床表现糖类:胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖脂类:高甘油三酯TG低高密度脂蛋白HDL-C小而致密的低密度脂蛋白LDL颗粒纤维蛋白溶解：PAI-1增加高血糖仅仅是代谢综合征的表现之一对胰岛素抵抗的反应:胰腺的-细胞胰岛素抵抗基因环境高胰岛素血症(葡萄糖水平正常)高血糖症(胰岛素相对缺乏)异常-细胞正常-细胞多种因素导致-细胞功能逐渐丧失-细胞(PPARg)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白质糖化淀粉样沉积胰岛素抵抗脂毒性(高FFA,TG)2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常胰腺-细胞胰岛素抵抗高血糖胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血浆胰岛素水平降低增加葡萄糖输出TNF升高血浆FFA升高EtiologyofInsulinResistanceWeightgain,obesityCirculatingFFAThesubnormalbiologicresponsetoagivenconcentrationofinsulinGeneticsLipoatrophy,adipokinesPhysicalinactivityAgingInsulinResistanceAdipokines=cytokinessecretedbyadiposetissue.遗传性获得性少见突变较少运动胰岛素受体肥胖葡萄糖转运子老龄化信号蛋白药物常见形式高血糖大量未经确认的FFA升高胰岛素抵抗Etiologyof-CellDysfunctionGeneticsLipotoxicityInadequatecompensationforinsulinresistanceandselectivenon-responsivenesstoglucoseAmyloidaccumulationGlucosetoxicityCytokines?Lossof-cellmass?-CellFailure胰岛素分泌和抵抗在2型糖尿病演变过程中的变化1001001507070－100505030020406080100120140160％糖代谢正常糖代谢受损糖耐量异常2型糖尿病疾病演变过程胰岛素分泌水平胰岛素敏感性LeslieR.D.G,MolecularPathogenesisofDiabetesMellitus,1997β-细胞功能随糖尿病进展而减退:UKPDSAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势餐后高血糖IGT2型糖尿病I期2型糖尿病II期2型糖尿病III期诊断后的年数2510075050-12-10-6-20261014β-细胞功能(%)诊断时50%β-细胞仍有功能01234567随机化以后的年数传统方法(饮食控制)磺脲类二甲双胍020406080100超重0204060801001234567β-细胞功能*(%)非超重-UKPDS:治疗时间延长不能改善β-细胞功能的措施UKPDS16β-细胞功能*(%)*按HOMA.AdaptedfromUKPDSGroup(UKPDS16).Diabetes.1995;44:1249-1258.0UKPDS提示：长期血糖控制失控UKPDSGroupLancet.1998,352:837-853入选年数生活方式格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组中数值6789246810HbA1c(%)0UKPDS研究中的HbA1cAdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.横切面中位数(7.0%和7.9%)9876正常范围上限6.2%00369随机化分组后的年数1218传统治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数(%)6-32型糖尿病...“进行性疾病”UKPDS中病人的-细胞功能进行性减退020406080100109876543210123456年数-细胞功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.6-4难怪治疗会失败UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes1995;44:1249–1258.BretzelRG,VoigtK&SchatzH.ExpClinEndocrinolDiabetes1998;106:369–372.UKPDS结论提示•良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险•HbA1C每降低1％，微血管并发症可降低35％•严格的血糖控制不可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)•2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和β细胞功能衰竭•常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖典型糖尿病诊断微血管并发症大血管并发症糖尿病的严重程度数年到数十年时间Ramlo-HalstedandEdelman:ClinicsofNAVol.26P771,1999无症状期2型糖尿病的自然史糖耐量低减显性糖尿病6.87.27.68.08.48.89.29.610.00369121518212427303336时间(月)罗格列酮单药长期治疗(HbA1c)开放的延长期研究8mg/d(N=175)病人用罗格列酮8mgQD或4mgBID治疗至少36个月。Study/open-labelextension:011,024/084,105.Dataonfile.GlaxoSmithKline.HbA1c(%)病人用罗格列酮2mgBID+格列本脲治疗至少30个月Study/open-labelextension:079/112.Dataonfile.GlaxoSmithKline.罗格列酮4mg/d+SU(N=61)7.07.58.08.59.09.5036912151821242730时间(月)HbA1c(%)罗格列酮+磺脲类药物长期治疗开放的延长期研究RESULT:半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败ITT人群.Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.生存其分布函数周(1)(1)(5)(7)(3)(2)(3)(2)0.0027例失败(3)风险比=0.048P.0001(0)(0)(1)(0)(0)(0)(0)(1)(0)2例失败0.600.650.700.750.800.850.900.951.00GLIP+RSG(N=115)GLIP(N=110)06122418423264528876104966.32.7016.410.3005101520253035404550轻度中度重度Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.年龄65岁的病人中，SU+罗格列酮组仅2例病人由于水肿退出治疗GLIPGLIP+RSG病人(%)RESULT:不同程度水肿的发生率~9-10%的病人在随机分组时有轻度水肿RESULT:体重的改变*所有随机化的病人Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.GLIPGLIP+RSG80.085.090.095.0100.006121824324252768896104平均体重(kg)*周90.5kg90.9kg88.6kg93.0kg文迪雅对白蛋白/肌酐比值的影响格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)误差线=95%CI治疗52周AdaptedfromBakrisG.JHumHypertens所有患者(n=121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均变化(%)ACR52周时的平均变化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基线微量蛋白尿的患者(n=30)文迪雅显著降低尿蛋白(包括微量白蛋白)26.4%与基线比较的平均值微量白蛋白尿是终末期肾病和心血管疾病的发展标志BakrisG,WestonW,RappaportE,etal.Rosiglitazoneproduceslong-termreductionsinurinaryabluminexcretionintype2diabetes.AbstractsubmittedtoEASD1999.