糖尿病合并高血压的流行病学和发病机制

糖尿病合并高血压的流行病学和发病机制第一节糖尿病“高血压”的定义糖尿病和高血压是西方人群最常见的疾病，而且这两种疾病常共存。早在60多年前，就发现在糖尿病人群中高血压发生率增加。继之发现，在糖尿病人群中，高血压发生率是非糖尿病人群的2倍，尽管发生率取决于高血压的定义。常采用的高血压是如下定义的：对于人群而言，使心血管风险增加的血压水平，或是在前瞻性随机临床试验中可显著降低心血管死亡率和病死率的血压水平。该定义不适于诊断糖尿病高血压。对于任一水平的血压而言，糖尿病患者的心血管风险均高于非糖尿病人群。因此，如果高血压的定义基于心血管风险的绝对水平，那么对于糖尿病人群，确诊高血压的血压水平应明显低于非糖尿病人群。调整了所有其他危险因素后，对于任一水平的血压而言，糖尿病人群的冠心病风险和心血管死亡风险均大于非糖尿病人群。收缩压位于140～159mmHg的男性糖尿病患者心血管死亡风险与收缩压180mmHg的非糖尿病男性人群相同。因此，基于流行病学研究资料，糖尿病患者诊断高血压时血压阈值应明显低于非糖尿病人群。入选2型糖尿病患者的UKPDS研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)显示，与血压相关的风险是持续存在的，而且不存在安全阈值。以上研究显示，糖尿病显著增加高血压的易损性。与非糖尿病患者相比，即使在血压水平较低时也是如此。由于糖尿病患者对高血压损害效应的自我防御机制受损，因此在糖尿病人群中诊断高血压时应降低血压阈值。上述流行病学研究所显示的相关性和病理生理学预测价值是否正确应在治疗糖尿病患者合并高血压的临床试验中加以证实。而且，也必须进行上述研究以明确有效控制血压是否可逆转风险，从而确定需要治疗的血压阈值，如高血压和降压治疗的最佳靶目标。早期进行的大多数标志性降压治疗试验都排除了糖尿病人群。但HDFP和SHEP等研究没有排除糖尿病，在人选的高血压患者中合并糖尿病的患者约占10％。事后分析这些糖尿病患者队列显示，降压治疗可降低心血管疾病(cardiovasculardisease，CAD)死亡率和病死率，糖尿病患者的获益至少与非糖尿病患者相似。然而，上述两项试验的结果并未引起对糖尿病患者降压治疗的重视。1998年进行的三个重要临床试验，即HOT、Syst-Eur和UKPDS，证实了降低血压可显著降低大血管和微血管病变发生率。上述每一个试验均是非常关键的，而且是相互补充的。基于上述三个试验的结果，修订了高血压指南。从此，人们也广泛接受了1型和2型糖尿病患者高血压的定义，即收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。流行病学研究和一些治疗性试验常采用不同的标准定义糖尿病患者的高血压。在普通人群进行的研究显示，随着血压水平升高，心血管疾病风险也增加。收缩压或舒张压每升高5mmHg，心血管疾病的风险就增加20％～30％。在糖尿病人群进行的研究显示，在舒张压超过70mmHg时糖尿病视网膜病变发生率显著增加。大多数流行病学研究采用如下高血压定义:收缩压超过160mmHg和舒张压超过90mmHg。基于现代临床试验的证据，降低糖尿病患者的血压水平能使患者明显获益，这些获益非常大以至于不能明确定义糖尿病患者的高血压阈值。1997年，JNCⅥ推荐了普通人群和糖尿病患者高血压的治疗目标，糖尿病患者控制血压的靶目标为130/85mmHg，低于普通人群的靶目标140/90mmHg。在糖尿病患者进行的临床试验显示，收缩压降至140mmHg以下和舒张压降至80mmHg以下时，患者的临床获益显著增加。对于老年收缩期高血压患者，当血压降至140mmHg以下时，患者可获益。流行病学研究显示，收缩压降至130mmHg或以下时获益进一步增加。研究显示，糖尿病患者血压水平≥130/80mmHg时心血管疾病风险增加，因此130/80mmHg是定义高血压的临界值，而不是普通人群的140/90mmHg。因此，糖尿病患者的血压靶目标应为：收缩压≤130mmHg，舒张压≤80mmHg。第二节流行病学由于大多数研究采用的定义高血压的血压阈值水平不同，因此要准确评价糖尿病患者高血压发生率就非常困难。过去，大多数研究采用的是WHO高血压的旧定义，即血压≥160／95mmHg，报道的1型糖尿病高血压发生率25％，2型糖尿病约50％。若采用目前的高血压定义，即血压≥140/90mmHg，则不可能准确推断出在上述研究中高血压发生率，但非常明确实际发生率应高于采用上述旧定义的发生率。最近，英格兰进行了一项全国范围内的流行病学调查。按照地理学位置、种族和社会状况的分布特点，入选了具有代表性的人群。在1991年和1994年期间，人选了30639例患者，其中970例糖尿病患者。该研究的结果与既往研究相似，收缩压≥160mmHg、舒张压≥95mmHg或正进行降压治疗定义为高血压，高血压发生率为51％。若采用更为严格的高血压定义，即血压≥140/90mmHg，则3/4的糖尿病患者收缩压≥140mmHg、舒张压≥90mmHg或正接受降压治疗。调整年龄后，糖尿病患者高血压发生率是非糖尿病患者的2倍(比数比OR＝2.0；P0.0001)。调整了肥胖(体重指数)后，糖尿病患者发生高血压的风险仍增加2倍。高血压也增加2型糖尿病风险。一项大规模前瞻性队列研究入选了12550例成年高血压患者，随访6年。其中，1474例高血压患者未治疗，与血压正常的对照组相比，这些患者发生2型糖尿病风险增加2.5倍。在糖尿病人群中，高血压发生率比年龄匹配的非糖尿病人群高1.5～3倍。1型和2型糖尿病患者出现高血压的时间和表现不同。在1型糖尿病患者中，常于糖尿病数年后发生高血压，常反映糖尿病肾病的进展。1型糖尿病患者最终有30％发生高血压。在2型糖尿病患者中，在诊断糖尿病同时甚至在发现糖尿病之前即可出现高血压。由于在流行病学研究中1型和2型糖尿病患者入选的比例、肥胖发生率、性别和种族显著不同，因此要准确确定高血压发生率非常困难。与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者年龄偏大，而且肥胖明显。在西方国家中，随着年龄和肥胖比例的增加，高血压发生率也随之升高。人群血压水平升高也反映人群正逐渐老化或发生肥胖。调整年龄和体重后，糖尿病人群的高血压发生率仍升高1.5倍。20％一60％的2型糖尿病患者发生高血压，发生率取决于年龄、种族和肥胖程度。在一些种族中，糖尿病肾病可能是2型糖尿病发生高血压的原发决定性因素。这一发现在印第安比马人得以证实。在一些人群中，高血压、糖耐量异常或2型糖尿病、高脂血症、向心性肥胖和胰岛素抵抗发生率显著升高。目前，正研究糖尿病和高血压之间的相关性。大量流行病学证据显示，糖尿病高血压患者发生心血管疾病、肾功能不全和糖尿病肾病风险明显增加。糖尿病肾病和动脉性高血压之间的关系仍不清楚。上述研究证实，在糖尿病患者中，特别是在2型糖尿病患者中，高血压非常常见。第三节年龄对糖尿病患者血压的影响中年后随着年龄逐渐增长，收缩压水平逐渐升高，舒张压逐渐降低，但降低幅度较小。这导致脉压逐渐增大，因此老年糖尿病患者高血压发生率逐渐增加，常为单纯收缩期高血压，而且发生较早。由于通道血管结构呈年龄依赖性变化，因此随着年龄增长，由于大通道血管弹性丧失、晚期糖基化终末产物引起的胶原交联增加和血管壁纤维化增加，从而导致血管僵硬度逐渐增加，最终导致血管顺应性降低。老化对1型和2型糖尿病患者的高血压发生率有显著影响。老化对糖尿病患者血压的影响大于非糖尿病患者。在糖尿病患者中，可能存在老化发展加快、通道血管损伤加重和(或)僵硬度增加的现象。应用脉搏波传导速度进行的研究证实了上述现象，调整年龄后，糖尿病患者的传导速度显著加快。虽然糖尿病患者的血管也可发挥功能，但其生理年龄至少比实际年龄大10岁。与调整年龄后的非糖尿病患者相比，在糖尿病患者中单纯收缩期高血压非常常见，而且发生较早。第四节性别对糖尿病患者血压的影响性别对糖尿病患者高血压发生率具有一定影响。女性糖尿病患者高血压发生率常大于男性患者。在有和无糖尿病的人群中，高血压发生率差异最大的是女性患者(OR＝2.8)，男性较低(OR＝2.0，P=0.02，即调整年龄后糖尿病与性别的交互作用)。随着女性糖尿病患者的体重指数增大，与糖尿病相关的高血压风险也增大。UKPDS研究显示，基线时在新诊断的女性糖尿病患者(平均年龄53岁)中，高血压(血压≥160/95mmHg)发生率为45％，男性患者(平均年龄52岁)为32％。在女性糖尿病患者中，与年龄有关的血压升高出现早于男性患者，而且升高幅度增大。在血压正常的非糖尿病成年女性人群中，与年龄有关的血压升高程度也大于男性，以致70岁时女性人群的收缩庄水平等于或超过男性人群。在没有糖尿病的高血压女性患者中，由于高血压发生率最终将达到并超过年龄在45~55岁之间的男性患者，因此发生时间提前。女性糖尿病患者高血压发生率超过男性患者的时间至少比预期的提前10年。第五节种族对糖尿病患者血压的影响除了年龄、体重指数、肾病和性别外，种族也可能对血压有重要影响。美国进行的研究显示，在有糖尿病和无糖尿病的美国黑人中，高血压发生率和血压水平增高，而且靶器官损害加重。UKPDS研究显示，在新诊断的2型糖尿病患者中，非洲裔患者的平均血压水平最高，印度裔患者的平均血压水平最低，白人位居中等水平。调整年龄和体重指数后，白人和印度裔患者的血压水平没有显著性差异。英国进行的另一项研究也证实了上述现象，非洲裔糖尿病患者高血压发生率增高(48.9％)，继之为白人(37.5％)和印度裔患者(35.4％)。第六节糖尿病患者高血压的发病机制在糖尿病患者中，高血压的发生机制是非常复杂的，而且是多种因素所致。高血压发生机制尚未完全阐明。随着糖尿病病程延长，血压调节的许多方面都可发生异常。这些异常对血压的影响通常较小，在引起血压升高之前可仅改变24h血压负荷。发生肾病后可加重上述异常。1型和2型糖尿病患者高血压发生率和时程是不同的。在1型糖尿病患者中，就诊时血压常正常，而且在糖尿病发生后10～15年内血压仍可维持于正常水平。10～15年后，与年龄相关的血压水平显著升高。若1型糖尿病患者高血压发生时间提前，则提示可能已发生肾病。与此相反，在2型糖尿病患者中，诊断糖尿病时高血压发生率已经很高，提示在诊断2型糖尿病之前高血压已经发生。2型糖尿病患者发生肾病后血压水平进一步升高，但肾病不是2型糖尿病患者高血压发生率升高的主要驱动因素。许多因素可导致糖尿病患者血压调节异常，而且这些因素可发挥协同作用，一、24h血压调节异常在诊室测定的血压不能准确反映糖尿病患者的24h血压负荷。在应用传统的诊室血压测定方法发现高血压之前，应用24h动态血压监测(ambulatorybloodpressuremeasurements，ABPM)发现血压调节明显异常。无论诊室测定的血压水平如可，糖尿病患者的24h血压负荷均高于非糖尿病患者。与血压正常的非糖尿病患者相比，1型和2型糖尿病患者24h血压调节异常的特点是夜间血压水平降低的程度减小和夜间心率增快。因此，尽管糖尿病患者诊室测定的血压正常以及白昼平均血压与血压正常的非糖尿病患者相似，但24h血压负荷仍升高。正常的血压昼夜节律表现为夜间血压降低，而且其维持很大程度上取决于正常的自主神经功能。糖尿病患者自主神经功能异常的早期表现不明显，常表现为夜间血压降低的程度减小和心率增快，因此传统的床旁检查不易发现。尚不清楚自主神经功能早期异常的发生机制。有研究显示，在1型糖尿病早期，自主神经功能异常与血糖控制程度呈反比，因此高血糖具有重要作用。目前，尚未研究改善血糖控制是否可逆转自主神经早期调节异常对24h血压调节的影响。吸烟也对24h血压具有重要影响。吸烟、血压正常、尿白蛋白浓度正常的1型糖尿病患者白昼(升高3.9mmHg)和夜间(升高3.5mmHg)舒张压水平明显高于非吸烟者。与此相反，吸烟的非糖尿病患者夜间血压降低。二、微量白蛋白尿和蛋白尿对24h血压调节的影响1型或2型糖尿病微量白蛋白尿患者的24h动态血压水平显著高于尿白蛋白正常患者，尽管在诊室测定的血