肺动脉高压 -孙家珍

肺血管疾病广东省人民医院广东省心血管病研究所孙家珍前言肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病，主要包括肺栓塞和各类肺动脉高压.由于发病率、致残率及病死率均较高，此病的防治已成为全球性卫生保健问题.近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南.特发性肺动脉高压在美国发病率大约为1-2/百万，按各类型肺动脉高压计发病率超过30-50/百万.目前,我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高,如肺栓塞误诊率高达70%,主要是诊断程序不清楚,且治疗混乱.肺血管疾病包括肺动脉高压肺栓塞深静脉血栓肺动脉高压诊断和治疗（一）肺动脉高压定义•肺血管床结构性改变导致肺动脉压力和肺血管阻力增加,致右室扩张,引起心力衰竭及死亡•低氧血症导致进行性、严重的残疾•右心导管测量静息肺动脉压力大于25mmHg，运动状态下大于30mmHg肺动脉高压的分类2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南，很多概念发生了变化.分类标准进行了部分修订1.停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称,停止使用继发性肺动脉高压的诊断名称2.增加遗传学分类（家族性肺动脉高压，FPAH）3.对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类4.重新确定危险因素和相关因素5.对先天心重新分类2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南1.肺动脉高压:[1]特发性肺动脉高压(idiopathicpulmonaryarteryhypertension，IPAH)[2]家族性肺动脉高压(FPAH)[3]相关因素所致：胶原性血管病-BMPR-II；分流性先心；门静脉高压;HIV感染；药物/毒性物质（食欲抑制剂；BMPR-II）其他：I型糖原过多症；高-雪氏病；甲状腺疾病；遗传性出血性毛细血管扩张症；血红蛋白病;骨髓异常增殖症;脾切除[4]新生儿持续肺动脉高压[5]因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压：肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤2.肺静脉高压:主要累及左房或左室的心脏病二尖瓣或主动脉瓣疾病3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压:慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征慢性高原病新生儿肺病肺泡-毛细血管发育不良4.慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压:血栓栓塞近端/远端肺动脉远端肺动脉梗阻:肺栓塞(血栓,肿瘤,虫卵和/或寄生虫,外源性物质)原位血栓形成5.混合性肺动脉高压:类肉瘤样病;组织细胞增多症;纤维素性纵隔炎;淋巴结增大/肿瘤;淋巴管瘤病2001年发现骨形成蛋白Ⅱ型受体（bonemorphogeneticproteinreceptor-Ⅱ，BMPR-Ⅱ),目前证实BMPR2基因突变是大部分家族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重要病因.另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静脉闭塞性肺动脉高压也发现BMPR2基因突变.遗传学研究证实,不到20%的BMPR2携带者出现肺动脉高压的临床症状.这也表明其他遗传因素及环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用肺循环高压的病理生理遗传学因素炎症过度循环的剪切应力(原发性肺动脉高压)(胶原血管炎)(分流、心衰）阻塞低氧（血栓栓塞性肺动脉高压）（COPD）血管内皮细胞的中心作用重塑血管收缩血栓形成肺动脉高压预后生存中位数1年2年3年5年10年NIH2.8年68%48%34%印度22月48%32%12%艾森曼格97%89%77%特发性PH77%69%35%华法林治疗91%62%47%无治疗52%31%31%原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间2.8-4年;5年生存率为24%;心性水肿生存时间小于2年特发性肺动脉高压诊断IPAH是单独累及肺小动脉的一类肺动脉高压.经检查排除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压,必须作右心导管若肺毛细血管嵌压20mmHg,可诊断IPAH.1.首先须排除其他疾病至肺动脉高压.辅助检查项目:包括心电图、超声心动图、胸部CTA及MRI、肺功能、V/Q、睡眠检测、自身抗体检测、肝功能检测、血红蛋白电泳、HIV抗体、肺动脉造影、右心导管（肺动脉高压定义为平均肺动脉压≥25mmHg肺毛细血管压≤15mmHg）2.基因检查美国国立卫生研究院规定，在静息状态下心导管测定MPAP25mmHg或在运动状态下MPAP35mmHg,可诊断肺动脉高压.将肺动脉压分为轻、中、重的分级没有公认的方法静息状态下轻度肺动脉高压MPAP26-30mmHg中度肺动脉高压MPAP36-45mmHg重度肺动脉高压MPAP45mmHg或用肺动脉收缩压来分级轻度肺动脉高压40-55mmHg中度肺动脉高压55–75mmHg重度肺动脉高压大于75mmHgWHO采用纽约心功能分级系统（NYHA）对肺动脉压进行功能分级Ⅰ有肺动脉高压，体力活动不受限制日常活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等Ⅱ有肺动脉高压，体力活动轻度受限日常活动能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等Ⅲ有肺动脉高压，体力活动明显受限休息时没有症状，低于日常活动的运动量能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等Ⅳ有肺动脉高压，不能进行任何体力活动有右心衰体征，休息时有呼吸困难和/或乏力、轻微活动即可引起上述症状肺动脉高压治疗常规治疗的标准方案：利尿剂、地高辛、吸氧、华法林血管扩张剂：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、NO和L-精氨酸、腺苷其他药物：α1-肾上腺受体拮抗药、钾通道开放药、镁离子、5-羟色胺受体阻滞剂、ACEI、ATIRA基因治疗介人治疗肺移植利尿剂：治疗合并右心衰者，但避免快速和过度利尿，因可引起低血压、肾衰、晕厥吸氧：低氧是强烈的肺血管收缩因子，血氧饱和度始终维持90%以上对病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心脏病难达到这一标准，对艾森存曼格综合征者氧疗是否有益仍存在争议地高辛：可治疗右心衰和/或房性心律失常华法林：IPAH患者肺动脉在显微镜下见血管内原位血栓形成.用华法林治疗INR目标值约1.5-2.5.继发其他疾病的肺动脉高压,是否抗凝治疗存在争议基因治疗2000年发现50%家族性PH患者存在染色体2q33上的编码骨形成蛋白Ⅱ型受体BMPR-Ⅱ基因突变.25%-30%散发性PH也有BMPR-Ⅱ基因突变.有希望成为将来治疗PH的一个重要手段.介人治疗-经皮球囊房间隔造口术1983年Rich等报道用此方法治疗难治性PPH.适应证:重度肺动脉高压(PASP70mmHg)经充分内科治疗仍反复晕厥和/或右心衰静息状态动脉氧饱和度80%,红细胞压积35%(确保术后维持足够的血氧运输)肺移植器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施.1981年首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压,明显延长生存期.20世纪90年代以单肺或双肺移植替代了心肺联合移植.术后1年生存率60-80%,4年生存率44-72%影响长期生存率与排斥反应、条件致病细菌感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关血管扩张剂钙离子拮抗剂（CCB）前列环素（PGI2）及类似物内皮素受体拮抗剂（ET-I）磷酸二酯酶抑制剂（PDE-I）NO及L-精氨酸腺苷用血管扩张剂前均应进行急性血管反应试验，根据结果指导用药.试验常选用作用强、半衰期短的药物，如NO、PGI2、腺苷.目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮.试验过程中每10-15分钟监测一次血流动力学指标原发性肺动脉高压处理程序急性血管反应试验吸入NOPAP↓PAPNYHA口服BeraprostPVR↓PVRⅠ-Ⅱ口服bosentan无明显变化口服CCBNYHAⅢNYHAⅣ持续静脉点滴PGI2NYHA口服bosentan吸入伊洛前列素房间隔造口术ⅠorⅡ口服Beraprost(贝前列环素）肺移植皮下注射Treprostinil（曲前列环素）急性血管反应试验主要的适应证:特发性肺动脉高压,儿科患者敏感率更高.结缔组织病相关的肺动脉高压,敏感率较低.如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严重右心功能衰竭,无法接受钙通道拮抗剂治疗,不必进行血管扩张试验2004年ACCP肺动脉高压内科治疗指南明确指出,对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗剂治疗前,必须进行血管扩张试验,不能根据经验用钙通道拮抗剂,以免加重病情.此点对我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义急性血管反应试验判断标准（尚无公认）1.PAP和PVR下降20%2.心排血量增加或不变3.体循环血压和血氧饱合度无明显变化最近欧洲心血管协会意见：反应敏感性的阳性判断标准:PAP下降10-35mmHg,伴心输出量不变或增加.WHO指南标准PAP至少下降10-40mmHg也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价.钙离子拮抗剂（CCBs）80年代开始应用CCBs治疗特发性肺动脉高压.机制:抑制血管平滑肌L-型电压门控型钙通道,减少钙离子内流,使血管平滑肌舒张.应用方法:用导管监测对短效血管扩张剂的反应,如有反应,用CCB常常有效,但CCBs约对20-25%(10%15%)的特发性肺动脉高压有效.继发性肺动脉高压作用慎微.大剂量CCBs口服,硝苯地平20mg,或地尔硫卓60m每小时增量直致PAP及PVR下降20%的有效剂量,取半量每6-8小时一次.前列环素及其类似物前列环素（PGI2）：PGI2是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静脉有强大的舒张作用;抑制血小板聚集作用;抗炎作用;抗增生和抗纤维化作用目前临床应用的制剂：PGI2是不稳定化合物,半衰期在37oC、PH7.4条件下3分钟.后开发出PGI2衍生物,包括静脉用的依前列醇（Epoprostenol商品名Flolan）、皮下注射Treprostinil(曲前列环素）、口服制剂贝前列环素（Beraprost）、吸入制剂伊洛前列环素（Iloprost).新的治疗选择引入注射用前列环素以来的概况新型的前列环素–吸入Iloprost(Ventavis(R)),在欧洲及澳洲已经获得许可，并且在世界各国进行注册许可–口服Beraprost，在日本获得许可–皮下注射Treprostinils.c.(Remodulin(R))，在美国获得许可磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5)–口服Sildenafil,目前尚未获得许可内皮素-1受体拮抗剂–口服Bosentan(Tracleer(R))被美国、欧洲以及世界上其他国家批准使用••依前列醇（Epoprostenol商品名Flolan）：因半衰期短（3-5分钟），需要持续静脉泵入，开始剂量2-4ng/kg/min，继以1-2ng/kg/min逐渐加量，至临床症状明显改善或出现明显副作用.6个月后平均剂量可达20-40ng/kg/min,有些病人需要剂量200ng/kg/min,停止泵入30分钟作用全部消失副作用:面红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心及静脉注射的相关感染,败血症和血栓形成在肺动脉高压中使用静脉注射前列环素的原理•细胞机制:血管扩张、血小板抑制、抗增殖、细胞保护、减少ET1的生成•使用之后NYHA心功能分级、6分钟步行距离以及长期生存率改善，证明有效•但是，与给药相关的副作用限制了药物使用。Barstetal,NEnglJMed1196334(5):296-302.伊洛前列环素(Iloprost,Ventavis)给药途径包括静脉、口服、吸入制剂.半衰期20-30分.吸入技术要求雾化颗粒平均直径3.0-5.0m,以保证能够在肺泡内沉积,6-12次/日.Hoeper等治疗24列PPH每日吸入100-150g，一年后6分钟步行距离、PAP、Co均明显改善.Olschewski等治疗203列PH病人每次吸入2.5或5.0g,6次或9次/日,12周后6分钟步行距离、心功能、呼吸困难及生活质量有明显改善推荐用于重度PH前列环素/Iloprost在肺动脉高压中的药理作用-强大的血管舒张作用(IP-受体,cAMP,K+-通道开放,内皮素拮抗)-抗栓作用(抑制和分散血小板的聚集)-抗炎作用(抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,-抗增生和抗纤维化作用(cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子)临床证明对肺动脉高压患者有益雾化伊