中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南

病例：•患者，男，62岁，主因“大便带血1月”就诊。患者入院前1月出现大便带血，误以为痔疮，未重视。1月内症状无缓解，且出现大便习惯改变，大便变细，医院就诊提示乙状结肠占位，考虑乙状结肠癌。一般情况良好，无其他。肠镜距肛门25cm可见结肠约2/3周不规则肿块，伴溃疡，易出血。病理：腺癌。基因检测：KRAS/BRAF/NRAS为野生型。胸部CT正常，腹部MRI：肝左叶较大占位，约110*80mm，盆腔CT：乙状结肠壁增厚。PET/CT：乙状结肠肿瘤，肝转移。CEA1000ng/ml。中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南解读王键•结直肠癌在我国发病率与死亡率均保持上升趋势，2015年中国癌症统计数据显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均居第5位。而肝转移的结直肠癌患者的治疗又是重点和难点。前言•肝脏是结直肠癌血性转移的靶器官：15%-25%结直肠癌患者在确诊时就合并肝转移，另外15%-25%结直肠癌在原发灶术后发生肝转移。•肝转移以后的后果：肝转移灶大部分初始无法获得根治性切除，肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因。诊断与随访•定义：同时性肝转移异时性肝转移诊断与随访•结直肠癌的诊断常规：已确诊的结直肠癌患者：除血清CEA、CA199检查、病理学分期，还应常规进行肝脏超声、腹部增强CT。超声和CT高度怀疑但不能确诊：查血AFP，肝脏超声造影和MRI的平扫及增强。PET/CT不作为常规推荐。诊断与随访•结直肠癌的诊断常规：肝转移灶的经皮穿刺活检仅限于病情需要时。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏进一步排除肝转移可能，对可疑结节可术中活检。诊断与随访•每3-6月常规体检、超声，持续2年，以后半年一次直至5年，5年后每年一次•肿瘤标志物（同上）•Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌建议每年进行一次胸、腹、盆腔CT扫描，3-5年，以后1-2年一次，高度怀疑肝转移不能确诊时加MRI等检查。•肠镜检查术后1年内，若异常，1年内复查，否则术后第3年复查，以后5年1次。＜50岁的增加肠镜频度。诊断与随访•结直肠癌肝转移灶达到NED后的随访根据术前肿瘤标志物升高的情况，建议术后2年3月复查CEA、CA199等。3-5年6月1次，5年后1年1次。术后2年3-6月胸、腹、盆腔CT扫描，以后6-12月1次，重大决策时建议MRI等检查，必要时肝脏细胞特异性造影剂增强MRI。诊断与随访•结直肠癌肝转移的相关基因检测RAS监测：KRAS/NRASBRAF监测错配修复基因MMR/微卫星不稳定性MSI监测UGT1A1监测结直肠癌肝转移的预防手术切除结直肠癌原发灶根治性切除结肠癌手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区。具体根据肿瘤部位，但原则遵循CME。直肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围被浸润的组织和器官以及相关系膜和淋巴结，直肠中下段应遵循TME。术中发现切除范围外可疑淋巴结应活检或切除。结直肠癌肝转移的预防确诊时无肝转移或远处转移的新辅助治疗•中低位直肠癌的新辅助治疗（1）联合放疗或化疗：T3以上或任何T分期淋巴结阳性（不伴有明显出血、梗阻、穿孔及远处转移）①联合放化疗氟尿嘧啶或卡培他滨为主的化疗，化疗结束后6-8周后手术②单纯短程放疗（5天总剂量25Gy）放疗后一周内根治手术，较少出现急性的不良反应，但不能使肿瘤降期结直肠癌肝转移的预防确诊时无肝转移或远处转移的新辅助治疗•中低位直肠癌的新辅助治疗（2）肝动脉和肿瘤区域动脉联合关注化疗Ⅲ期，且不伴有明显出血、梗阻、穿孔，经肝动脉及肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7-10天后手术，虽然不能明显降期，但对Ⅲ期结直肠癌肝转移有预防作用只能在有条件的单位开展，不作为常规推荐结直肠癌肝转移的预防确诊时无肝转移或远处转移的新辅助治疗•结肠癌的新辅助治疗结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，术前判断Ⅲ期的可考虑行肝动脉、肿瘤区域动脉灌注化疗，但不推荐。结直肠癌肝转移的预防•无转移的结直肠癌患者术中门静脉化疗，腹腔化疗有数据证实：如能术后辅助化疗，术中门静脉化疗，腹腔化疗可减少肝转移的发生，但不做常规推荐结直肠癌肝转移的预防•非转移性结直肠癌根治术后辅助治疗Ⅲ期结肠癌：术后辅助化疗能延长5年无病生存率和总体生存率Ⅱ期无高危因素结直肠癌：建议随访观察，或氟尿嘧啶类单药治疗Ⅱ期有高危因素结直肠癌：予以辅助化疗，方案参照Ⅲ期T3期及以上和任何T分期淋巴结阳性的中低位直肠癌术前没有放化疗的，术后进行辅助化疗和放疗能提高3年无病生存率降低局部复发，能否减少肝转移研究有限。术前接受过放疗或联合放化疗者，术后也应接受辅助治疗。MDT在结直肠癌肝转移诊断与治疗中的作用•减少个体医生做出不完善的决策•更精确的疾病分期•较少的治疗混乱和延误•更好的治疗衔接•更高的生命质量•更个性化的评估体系和治疗•最佳的临床和生存获益•全身状况差，不适合高强度治疗，单药或联合靶向，或减量的两药联合或最佳支持治疗•适合高强度治疗者，根据肝转移情况及其它转移情况制定肝转移灶初始可已R0切除，新辅助肝转移灶初始无法切除但有望转为可以NED状态，转化治疗肝转移灶可能始终无法切除，控制疾病进展为目的，积极联合治疗肝转移灶的手术与其它毁损治疗•手术治疗:手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。故符合条件的患者均应在适当时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。•适应症：结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（Ｒ０）切除，且要求保留足够的功能性肝组织剩余肝脏容积≥３０％～４０％患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者•禁忌症：原发灶不能获得根治性切除出现不能切除的肝外转移预计术后剩余肝脏容积不足患者全身状况不能耐受手术•手术治疗的实施原发灶与肝转移灶的一期切除，肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，切除量小于50%，肝门淋巴结、腹腔或其他远处转移灶均可手术切除。原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：不能满足一期同步切除条件的患者，先行结直肠癌原发灶切除，二期分阶段切除肝转移灶，时机：根治术后4-6周。如术前进行系统治疗，可延迟在原发灶切除术后3月内。（也有先切除肝转移灶、再切除结直肠癌原发灶的“肝优先模式”）•结直肠癌根治术后肝转移灶的手术应该有两项以上影像学检查证据：肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时结合PET/CT。•肝转移灶术后复发和肝外转移灶的切除只要全身情况及肝脏条件允许，对可切除的肝转移灶术后复发的病灶可行二次、三次或多次切除。如果全身状况允许时，如果肺和腹腔等肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除。•可达NED状态的肿瘤局部毁损治疗除手术切除肝转移灶外，有些手段，如射频消融、放射治疗，也能使病灶彻底毁损，所以手术切除难度大的个别肝转移病灶，应积极联合此类手段，使更多的患者有机会达到NED状态，提高5年生存率。可达NED状态的新辅助与辅助治疗•可达NED状态新辅助治疗原因：提供了窗口期，观察有无新的无法切除的病灶增加R0手术机会，增加术后剩余肝脏体积根据化疗敏感性指导术后化疗方案选择作为患者预后评估的指标可能改善接受治愈性手术患者的预后（新辅助化疗过程中应关注：化疗过程中造成的肝损害、影像学消失的肝转移灶应切除，但术者在术中无法精确定位，肝转移灶进展无法达到NED）•结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助•在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者，可考虑新辅助治疗。•尤其是肝转移灶体积大、数量多、或原发灶淋巴结可疑存在转移的患者。•系统性化疗方案包括：ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ或ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ•新辅助化疗为了减少对肝脏手术的不利影响，原则不超6周期，一般建议在2-3月内完成并手术。•结直肠癌根治术后发生肝转移的新辅助治疗：原发灶切除后未化疗的肝转移发现前12月已经化疗结束的。（方法同上，时间2-3月）肝转移发现时12月内接受过化疗的，化疗作用有限，可手术直接切除，术后辅助治疗，也可考虑术前联合HAI。•肝转移灶切除术后的辅助治疗：肝转移灶完全切除的患者建议辅助化疗推荐手术前后化疗时间总长不超6月经过术前化疗（包括联合分子靶向药物）证实有效的方案，术后如无禁忌应该作为首选的辅助治疗方案无法达到NED状态的综合治疗•综合治疗包括：系统性化疗、介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗，如射频消融、无水酒精注射、放射治疗、粒子植入放射等。•部分确诊时无法达到NED状态的患者，经过系统治疗可能转为可手术切除或达到NED，对与肝转移灶无法达到NED状态的，综合治疗也可以延长生存期，控制疾病进展，提高生活质量。所以积极地综合治疗对强烈要求治疗的晚期结直肠癌肝转移者意义也重大。治疗策略•结直肠癌确诊时无法达到NED的肝转移：（1）原发灶存在出血、梗阻、穿孔先手术切除原发灶，后进行系统化疗，可联合分子靶向治疗，6-8周评估，如果肝转移转变为可切除或有望NED，手术或其他毁损治疗，否则继续综合治疗。（2）原发灶无出血、梗阻、穿孔可以行系统化疗，并可联用分子靶向药治疗，每6-8周评估，如果肝转移转变为可切除或有望NED，手术或其他毁损治疗，如果不能达到NED，视情况手术切除结直肠癌原发灶，术后肝转移综合治疗。治疗策略•结直肠癌术后发生的无法达到NED的肝转移：（1）采用5FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康作为一线治疗，并可加用分子靶向治疗，或联用HAI。（2）在肝转移前12月内使用过奥沙利铂为基础的辅助治疗的，应该为FOLFIRI方案，化疗结束后大于12月发生肝转移的，仍可采用FOLFOX或XELOX方案，并可加用分子靶向治疗，或联用HAI。治疗后6-8周复查评估，转为可切除肝转移或可达NED者，接受肝转移灶手术切除或其他毁损治疗，术后再化疗，不能达到NED则继续综合治疗。治疗方法•系统化疗（1）初始化疗对肝转移灶有潜在NED患者进行转化治疗至关重要。5FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康作为一线治疗，并可加用分子靶向治疗，或联用HAI。FOLFXIRI方案也有较高的转化率。无法使用分子靶向及体质较好的情况下使用。（2）诱导化疗后病情缓解或稳定肝转移灶仍无法切除，进入维持治疗，（5FU或卡培他滨单药，均可联合分子靶向），或者暂停化疗。（3）病情进展后的化疗选择FOLFOX或XELOX进展后改FOLFIRI，FOLFIRI进展后改FOLFOX或XELOX，原联用分子靶向治疗的可继续。如果2次进展可用瑞戈菲尼，或西妥昔单抗（仅限未用过此类药物RAS野生型）治疗方法•局部毁损治疗：消融治疗（射频消融、微波消融、冷冻治疗）放射治疗无水酒精注射、选择性内放射、中医中药治疗等。病例：•患者，男，62岁，主因“大便带血1月”就诊。患者入院前1月出现大便带血，误以为痔疮，未重视。1月内症状无缓解，且出现大便习惯改变，大便变细，医院就诊提示乙状结肠占位，考虑乙状结肠癌。一般情况良好，无其他。肠镜距肛门25cm可见结肠约2/3周不规则肿块，伴溃疡，易出血。病理：腺癌。基因检测：KRAS/BRAF/NRAS为野生型。胸部CT正常，腹部MRI：肝左叶较大占位，约110*80mm，盆腔CT：乙状结肠壁增厚。PET/CT：乙状结肠肿瘤，肝转移。CEA1000ng/ml。•经MDT多学科讨论，患者为乙状结肠癌伴同时性肝转移，原发灶无明显出血、梗阻、穿孔，肝转移病灶不能达到R0切除，但属于潜在可切除，可进行转化治疗。行XELOX/FOLFOX/FOLFIRI+靶向治疗，左半结肠基因检测为RAS野生型。经FOLFIRI+西妥昔单抗治疗后复查。•最后在全麻下行腹腔镜下左半肝切除+乙状结肠癌根治术，术后病理：乙状结肠中分化腺癌，浸润深肌层，淋巴结0/14，肝肿块内见转移癌，PT2N0M1,术后继续FOLFIRI方案化疗，术前术后共累计12周期。•此病例实现了临床治愈