冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物治疗

冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物治疗每10年冠状动脉内膜的大体表现概念冠状动脉心脏病（coronaryheartdisease)，简称冠心病或缺血性心脏病（ischemicheartdisease）：心肌缺血、缺氧冠状动脉粥样硬化斑块所致狭窄、阻塞（机械性因素）→冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronaryatheroscleroticheartdisease）冠状动脉痉挛（功能性因素）《内科学》（第2版）心肌缺血的三种机制冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险因素主要危险因素•年龄•性别•血脂异常•高血压•吸烟•糖尿病次要危险因素•肥胖•从事体力活动少•西方的饮食方式•遗传因素；A型性格•存在缺氧、维生素C缺乏等血管通透性因素《内科学》（第2版）动脉粥样硬化性疾病的病理模型内皮功能紊乱、氧化反应、炎症反应脑卒中心绞痛、心梗外周动脉疾病高血压、高胆固醇、吸烟、家族史、年龄增加、肥胖、高血糖危险因素（促动脉粥样硬化因子）Circulation.2001;104:365-372;NEnglJMed.1999;340:115-126急性冠脉综合症（ACS）Unstableangina不稳定型心绞痛NSTEMI非ST抬高型心肌梗死STEMIST抬高型心肌梗死病理基础:粥样斑块不稳定慢性心肌缺血综合征隐匿型冠心病稳定型心绞痛缺血性心肌病病理基础:需氧增加临床类型NSTE-ACS冠状动脉造影--金标准•1958–Dr.Sones进行了第一次意外的非选择性的冠脉造影•1967–Dr.Judkins推出并使用了他所设计的冠脉造影导管开创了选择性冠脉造影术冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗•药物治疗•经皮冠状动脉介入治疗（PCI）•冠状动脉旁路移植术•干细胞治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物治疗•AntiplateletandACEI/ARBAnti-anginal•阿司匹林氯吡格雷•ACEI、ARB•抗心绞痛治疗•BloodpressureandBetablocker•利尿剂、美托洛尔、ACEI、ARB、钙拮抗剂•CholesterolandCigarettesmoking•调脂（他汀类）、戒烟•DiabetesandDiet控制血糖及饮食•EducationandExercise健康教育及适量运动不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南(2007)A抗血小板药物分类及作用机理2013年抗血小板治疗中国专家共识2013年抗血小板治疗中国专家共识替卡格雷、普拉格雷是P2Y12抑制剂的优选氯吡格雷Clopidogrel普拉格雷Praugrel替卡格雷Ticagrelor类别噻吩吡啶类Thienopyridine噻吩吡啶类Thienopyridine三唑并吡啶Triazolopyrimidine可逆性抑制血小板作用否否是活性代谢药物前体受代谢限制药物前体但不受代谢限制活性药物起效时间2~4h30min30min作用持续时间3~10d5~10d3~4d外科大手术前停药时间术前5天术前7天术前5天EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr236需用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情况有：（1）冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症。（2）拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。2013年抗血小板治疗中国专家共识2013年抗血小板治疗中国专家共识抗血小板药物分类及作用机理GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷替卡格雷普拉格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗血小板药物1种3种可能为ACS稳定型心绞痛阿司匹林75-150mg1种诊断为ACS诊断为ACS高危病人或行介入治疗的病人阿司匹林100-300mg+低分子肝素或肝素或磺达肝葵钠+P2Y12拮抗剂阿司匹林100-300mg+低分子肝素或肝素或磺达肝葵钠+P2Y12拮抗剂+GPIIb/IIIa-替罗非班4种联合指南:抗血栓治疗的一级推荐阿司匹林100-300mg中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012（简本）2013年抗血小板治疗中国专家共识•NSTE-ACS患者入院后应尽快给予ASA（负荷剂量150-300mg），如能耐受，长期持续治疗（75-100mg）（Ⅰ，A）。•对ASA过敏或因胃肠道疾病而不能耐受ASA时，应使用氯吡格雷（负荷量后每日维持量）（I，B）。•对胃肠道出血史、溃疡病或存在多个消化道出血危险因素患者（例如幽门螺杆菌感染、65岁、同时使用抗凝剂或类固醇激素），应使用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂，减低胃肠道出血风险（但尽量不用奥美拉唑）（Ⅰ，A）。2012年非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）联用是否安全?•Gilard等在2008年首先报道PPI通过竞争性结合CYP450同工酶而降低氯吡格雷抗血小板作用，此后一些类似研究相继报道。•TCT2009年公布的COGENT研究证实择期PCI患者在服用氯吡格雷基础上联用PPI可减少胃肠道事件的发生。鉴于氯吡格雷与PPI之间的确存在共同代谢途径，对已服用氯吡格雷患者需合用PPI时，应尽量选择对CYP450同工酶结合力较弱的泮托拉唑。根据说明书PPI的肝脏主要代谢酶系药品名称CYP450主要代谢酶系备注奥美拉唑CYP2C19与CYP450其他相关的底物如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A无代谢性相互作用。泮托拉唑与CYP450的亲和力较低，并有Ⅱ代谢途径。与通过CYP450酶系代谢的其他药物相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少。雷贝拉唑CYP2C19CYP3A4研究表明有较低的潜在相互作用。埃索美拉唑CYP2C19CYP3A4兰索拉唑说明书表明氯吡格雷的氧化作用由CYP2B6和CYP3A4调节，CYP1A1、CYP1A2和CYP2C19也有一定的调节作用，而文献表明CYP2C19起主要作用。•美国FDA根据多个临床报告，于2009年1月发出警告，提示PPI可抑制氯吡格雷转化为活性产物抵销氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。•2009年5月要求企业修改说明书，强调要谨慎并用PPI与氯吡格雷，必要时可改用H2受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁（不可用西咪替丁，因其为CYP2C19抑制剂），或胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝或对CYP2C19影响较小的PPI雷贝拉唑和泮托拉唑。张石革.抗血小板药物治疗的药学监护.中国执业药师·专家论坛，2012，9（1）：4-8PPI会降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加复发性心血管事件的概率。泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷作用影响较小。而奥美拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性抑制作用较大。钟益刚，王宁夫.不同的质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的研究进展.心血管病学进展，2010，31（2）：276-279美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，警告氯吡格雷和奥美拉唑之间的相互作用。新的数据显示，当氯吡格雷与奥美拉唑同时服用时，氯吡格雷的药效会降低。除埃索美拉唑（会抑制CYP2C19，应避免与氯吡格雷联用）外，对于氯吡格雷与其他质子泵抑制剂之间的相互作用，FDA尚无足够的证据来支持其提出具体用药建议。《健康报》2010年3月9日第5版2012年非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南C2011ESC/EAS指南：中危病人LDL-C2.5mmol/L应考虑他汀EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818总体CV风险(SCORE)%LDL-C水平70mg/dL1.8mmol/L70-100mg/dL1.8-2.5mmol/L100-155mg/dL2.5-4.0mmol/L155-190mg/dL4.0-4.9mmol/L190mg/dL4.9mmol/L1无须血脂干预无须血脂干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗证据等级Ⅰ/CⅠ/CⅠ/CⅠ/CⅡa/A≥1,5生活方式干预生活方式干预生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗证据等级Ⅰ/CⅠ/CⅡa/AⅡa/AⅠ/A5,10或高危生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗证据等级Ⅱa/AⅡa/AⅡa/AⅠ/AⅠ/A≥10或极高危生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗证据等级Ⅱa/AⅡa/AⅠ/AⅠ/AⅠ/A血脂“合适”水平:CV低危1%时LDLc1.8-2.6mmol/LMI患者，无论基线LDL-C水平，均启动他汀治疗。如此患者，比比皆是。。。MI患者，无论基线LDL-C水平，均启动他汀治疗。生活方式干预是基础他汀类（statins）•显著降低LDL-C、TC和apoB•降低TG水平•轻度升高HDL-C•可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病最重要的药物。这些作用可能与冠心病事件减少有关他汀早期获益的机制---多效性ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159改善内皮功能稳定斑块抗炎抑制血小板聚集/抗凝关注他汀类药物的安全性他汀类药物的肝毒性他汀类药物的肌毒性识别高危患者，正确选择用药他汀诱导的肝酶异常的特点共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN见于开始治疗或增大剂量的头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关如何预防他汀类药物引起的肌病•注意肌肉症状（疼痛/疲乏/无力等）•伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下•无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用•若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（＜10ULN），可继续他汀治疗（维持原剂量或减）•如有肌肉症状，CK3-10×ULN，应随访、每周查CK他汀肝毒性，肌毒性的影响因素通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂、大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄≥70岁大剂量服用他汀类药物≥40mg/dAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）药品名称剂量（mg/d）LDL－C降低（%）代谢CYP450酶系阿托伐他汀1039肝脏CYP3A4洛伐他汀4031肝脏CYP3A4普伐他汀4034肝脏不经CYP450酶系代谢辛伐他汀20～4035～41肝脏CYP3A4氟伐他汀40～8025～35肝脏CYP2C9瑞舒伐他汀5～1039～45肝脏（10%）发生有限的代谢（约10%），CYP2C9、2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低不同他汀类药物的比较谢谢！