中药注射剂的合理使用

近年来中药注射剂的安全性问题中药注射剂面临的信任危机及做法不良反应/事件发生的原因如何做好中药注射剂的合理使用4123一、近年来中药注射剂安全的性问题年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告139.8万余份，比2014年增长5.4%，增长速度相对近几年而言明显下降。按怀疑药品类别统计，化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%，较2014年降低了1.4个百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。心血管系统用药占化学药的10.2%，较2014年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势近年来中药注射剂安全性事件鱼腥草注射液事件刺五加注射液事件舒血宁注射液事件茵栀黄注射液事件双黄连注射液事件清开灵注射液事件香丹注射液事件葛根素事件等齐二药事件欣弗事件甲氨蝶呤事件假人血白蛋白事件球蛋白致死事件广东佰易人免疫球蛋白事件等葛根素注射剂事件（2003年1月）2003年1月，国家药品不良反应监测中心通报了葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题。2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，共有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例（发生于SFDA发文修改说明书后的有243例）。其中：严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应以急性血管内溶血为主，共18例，8例死亡（占死亡病例的73%）鱼腥草注射剂事件（2006年）目前全国鱼腥草注射液生产厂家195家，年制剂产量6亿支，其中小容量注射剂4亿支（以10ml计），大容量注射剂2亿瓶（以100ml计），制剂年产值约85亿元。全国每年使用鱼腥草注射液产品的患者已达2．8亿人次。❐浙江东阳市出现幼儿因注射鱼腥草出现不良反应陷入昏迷;❐金华市食品药品监督管理局紧急叫停鱼腥草注射液;❐济南市出现鱼腥草致六岁女童死亡医疗事故;❐国家药监局发布通告，暂停使用审批7类鱼腥草注射液,有关资料表明鱼腥草注射液可能引起严重的不良反应.—临床应用务必加强用药监护，并严格按本品适应症范围使用—对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用—静脉输注时不应与其他药品混合使用，并避免快速输注茵栀黄注射液不良事件（2008年）2008年10月19日，卫生部召开紧急电视电话会议，通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液(批号为071001)后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天新生儿于10月11日死亡。违反药品说明书要求，不合理用药所致。刺五加注射剂不良反应（2008年）2008年10月8日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液出现严重不良反应，其中有3例死亡。卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液。经过调查，后经调查证实是一起由流通环节管理混乱造成的药品污染引起的严重不良事件。双黄连注射液事件（2009年2月）•2009年2月9日至10日，卫生部、国家食品药品监管局接到报告，青海省大通回族土族自治县发生3例疑似双黄连注射液使用不良反应事件，造成1例死亡。(黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产,批号：0809028、0808030，规格20毫升/支)•3月20日国家药监局公布调查结果，分析不良事件的可能原因：虽然目前对药品质量和生产场所的检查没有异常发现，不过，结合临床使用情况初步判断，黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的多批号双黄连注射液与此次青海省所发生的不良事件呈高度相关性。双黄连注射剂说明书上已明确，该药不能与卡纳类药物和维生素C联合使用。但在这3例不良反应事件中，死亡患者在注射双黄连注射液的前后，分别存在联合使用丁胺卡纳、病毒唑的情况，违反了说明书中的配伍禁忌；另外两例也存在联合用药和不合理用药的情况，其中一例还与维生素C联合使用。清开灵注射剂不良事件（2009年3月）•作为中药复方制剂，清开灵注射剂在临床中广泛用于急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎等疾病的治疗。在非典、禽流感疫情暴发时，该药在紧急救治过程中功不可没。•2009年3月，国家药品不良反应监测中心通报：近年来陆续收到清开灵注射剂严重不良反应/事件的报告，其中以全身性损害、呼吸系统损害为主，另外还出现皮肤及其附件、神经系统、心血管系统等损害。不良事件的可能原因：联合用药病例占八成对清开灵注射剂死亡病例报告的分析显示，81%的患者存在合并用药（联合用药)情况，8%存在多种药物混合静脉滴注的情况。除药品因素外，不排除原患疾病进展、合并用药、过敏体质、救治不及时或不当等因素。死亡病例中，27%的患者为14岁以下儿童。香丹注射剂事件（2009年3月）2009年3月19日广东省中山市13名患者在使用浙江天瑞药业有限公司生产的香丹注射液（批号为080524，规格为10ml/支）后，出现寒战、发热等临床表现。广东省卫生厅和广东省食品药品监督管理局下发通知要求辖区内药品经营企业和医疗机构停止销售和使用该药品。经广东省药品检验所检验，天瑞药业生产的该批号香丹注射液热原项目不合格。二、中药注射剂面临的信任危机及做法中药注射剂的安全性面临信任危机政府通告、媒体关注、社会反响、中药争议：放大不信任感2008年十大医疗事件，十大医疗新闻均榜上有名城门失火，殃及池鱼不良反应/事件品种累及其它厂家同处方品种，乃至整个中药注射剂领域不良记录使得中药注射剂甚至成为不明原因的替罪羔羊客观面对中药注射剂的不良反应/事件反对失实的扩大宣传。客观的面对，从自身做起，找到不足之处，客观分析，加强研究，阐明其原因。国家“十一五”科技支撑项目《中药上市后安全性监测与再评价标准规范的研究》子课题，课题编号：2006038086056“重大新药创制”十一五重大专项项目科技重大专项项目《中药上市后再评价关键技术》子课题任务—丹红注射液医院集中监测，课题编号：2009ZX09502-030“重大新药创制”十二五重大专项项目《大品种药物IV期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台》子课题---丹红注射液上市后临床研究，课题编号：2011ZX09304-07.河南中医学院牵头，开展3万例大样本、多中心集中监测丹红注射液的上市后安全性再评价工作支撑课题“十一五”课题任务，中药注射剂上市后再评价方法学研究2009.10-2010.07“重大新药创制”任务，完成10000例丹红注射液集中监测，进行安全性的初步评价2010.08-2014.12•完成30000例丹红注射剂医院集中监测，对其安全性进行全面系统评价课题进展情况：2009.4-2014.12山西（9家）河北（3家）陕西（10家）湖北（3家）重庆（4家）河南（8家）河南、山西、河北、陕西、湖北、重庆6省市37家监测医院28医院类别医院数病例数综合性医院3118414中医医院612474三级甲等医院26三级乙等医院5二级甲等医院5二级乙等医院1参与丹红注射液集中监测项目医院概况‰，属偶见不良反应，症状轻微，可迅速恢复。2930888例监测结果丹红注射液不良反应多为速发型，多在1小时内出现。病例数ADR开始时间37.96%12.96%18.52%30.56%50.92%1.丹红注射液ADR发生时间30888例监测结果轻度为可以觉察到的症状或体征，不需停药和进行特别处理；中度为症状和体征可以忍受，需要进行特别处理，不影响日常生活；重度为症状和体征难以忍受，需停药并进行特别处理，影响日常生活。轻度26%中度67%重度7%ADR/ADE术语规范：国际通用的MedDRA不良反应严重程度评价标准：国家药品不良反应监测中心推荐的《常见药物严重程度不良反应评价标准》2.丹红注射液ADR/ADE的严重程度分布30888例监测结果病例中，愈后良好，无后遗症及死亡。57;52.78%3.丹红注射液ADR的处理情况30888例监测结果三、不良反应/事件发生的原因不良反应/事件发生的原因药物的因素患者的因素原、辅料生产工艺质控存在的问题个体差异特殊人群疾病状况临床使用的问题中医治病讲究辨证施治，采用现代制剂方法研制的中药注射剂仍保留了传统中药的特点，因此临床应用时亦应遵循辨证论治的原则。是辨证施治？“辨病施治”？。清开灵本应用于热证发热却被误用于寒证发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了不良反应发生的可能性。中药西用，缺乏辩证使用剂量过大、药物浓度过高、加大疗程•随意加大剂量•39例统计分析，11例属于用药剂量过大或药液浓度过高引起，比例为28％。王德才，等，中药注射剂39例致死亡病例分析，药物分析学杂志，2004.不良反应/事件发生的原因配伍用药的问题混合用药溶媒的使用联合用药溶媒的使用－1.常用溶媒•5％葡萄糖注射液•10％葡萄糖注射液•0.9％生理盐水溶媒的使用－2.PH值变化pH值的变化导致药物溶解度发生变化，部分成分游离析出，产生浑浊、沉淀。如：灯盏细辛注射液（10ml）在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故必须用0.9%氯化钠注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液。溶媒的使用－3.不溶性微粒增加和操作过程带进异物2005年药典规定100ml以上注射液输液剂中10微米以上的微粒必须低于20粒/ML，25微米以上的微粒含量不得高于2粒/ML吕强，李静，罗勇.28种静脉用中药注射剂不溶性微粒的研究中国药房1999年9（6）：252