糖皮质激素的合理应用

糖皮质激素的合理应用肯達爾EdwardCalvinKendall(1886—1972)美國MayoClinic糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代賴希斯坦因TadeusReichestein(1897—1996)瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench(1896—1965）美國MayoClinic糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义1950诺贝尔生理/医学奖内容•糖皮质激素来源及分类•糖皮质激素的生理、药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素的禁忌症、不良反应•糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素来源•天然的肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体属于类固醇激素(甾体激素)•作为药物，人工合成的糖皮质激素，分为两类:与天然结构类似的化合物对天然产物进行改变结构的化合物糖皮质激素分类√按合成激素的结构分类：•类似天然的糖皮质激素氢化可的松（hydrocortisone，皮质醇）、可的松(cortisone，考的松，皮质素)•人工合成并改变结构的糖皮质激素泼尼松(prednisone，强的松)泼尼松龙(prednisolone,，强的松龙，氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone，甲基强的松龙，甲强龙)曲安西龙(triamcinolone，去炎松)曲安奈德(triamcinoloneacetonide,，曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,，氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinoloneacetonide，氟轻松，肤轻松）等人工合成的糖皮质激素的特点•与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多•与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍•在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久•生物活性较天然糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应糖皮质激素分类√按作用持续时间分类•短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时•中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙作用时间为12-36小时•长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时√按给药途径分类•口服、注射、吸入、局部外用内容•糖皮质激素来源及分类•糖皮质激素的生理、药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素的禁忌症、不良反应•糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素的生理作用生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能•糖代谢--机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应•蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长•脂肪代谢促进脂肪分解--直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢•生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用•糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失•糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出肾上腺糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用•抑制感染性和非感染性炎性反应•减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润•减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用•抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应•抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应•减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力•抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用•抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度•动物实验小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子•降低机体防御功能，可致感染扩散加重糖皮质激素的药理作用抗休克作用•扩张血管，增强心肌收缩力•降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环•稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗其他•刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加•改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多•大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞•大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间•提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥•使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡糖皮质激素的药理作用药物作用持续时间（小时）糖皮质激素作用盐皮质激素作用等效剂量（mg）血浆半衰期（分钟）短效可的松8-120.80.82530氢化可的松8-12112090中效强的松12-3640.8560强的松龙12-3640.85200甲强龙12-3650.54180长效地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松36-5420-3000.6100-300常用糖皮质激素的药理学特点常用糖皮质激素药动学特性比较血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDayONperiod24HourDayOFFperiod中效激素－甲泼尼松常用糖皮质激素药动学特性比较长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.daynight24Hourperiod24Hourperiod正常分泌外源激素使用后平衡有效性和安全性长期大量用药短效糖皮质激素中效糖皮质激素长效糖皮质激素盐皮质激素活性高血压低血钾水肿×肾上腺功能抑制生长抑制HPA轴抑制YES×肾上腺功能减退生理替代治疗其他激素无效短期治疗甲泼尼龙（甲强龙）有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍肝功能不全可安全使用内容•糖皮质激素来源及分类•糖皮质激素的生理、药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素的禁忌症、不良反应•糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素类药物适应证•自身免疫性疾病•过敏性疾病•器官移植•严重感染或炎性反应•预防炎性反应后遗症•抗休克•血液系统疾病•内分泌性疾病•眼病•皮肤疾病•肾脏疾病•结节病•脑水肿•特发性肺纤维化2002年欧洲风湿病学会（EULAR）推荐激素剂量ButtgereitF,daSilvaJA,BoersM,etal..AnnRheumDis,2002,61(8):718-722.•小剂量：≤7.5mg/d泼尼松等效剂量•中等剂量：7.5mg-30mg/d泼尼松等效剂量•高剂量：30mg-100mg/d泼尼松等效剂量•极高剂量：100mg/d泼尼松等效剂量•冲击疗法：≥250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（≤5天）大剂量糖皮质激素冲击疗法•1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应•后应用于SLE或血管炎严重并发症•一般使用甲基强的松龙（MEP）•MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周CTD合并DAH胸部X相CTD合并DAH胸部CTＣＴ：弥漫性出血性肺泡炎DAHA支气管镜下正常隆突C血性肺泡灌洗液HE×300B支气管镜下隆突出血D肺组织活检HE×150氯气中毒，治疗前氯气中毒，甲强龙冲击治疗后5天M，18，急性白血病化疗后IPA。抗真菌治疗2周，白细胞恢复。原有病灶缩小，出现两肺间质性病变。加用激素治疗（甲泼尼龙40mg/d，3天后减量），抗真菌治疗不变激素治疗2周（＋抗真菌治疗）激素使用注意事项（I）•剂量从足量开始•长期使用后撤、停时逐渐减量•长期用药应寻找最适合的最小维持量•出现反跳现象应及时处理•密切监测糖皮质激素类药物的不良反应激素使用的注意事项(II)•注意感染的发生•定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查•长期大剂量应用时，注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松•补充钙和维生素D，以防止骨质疏松和骨折的发生内容•糖皮质激素来源及分类•糖皮质激素的生理、药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素的禁忌症、不良反应•糖皮质激素在特殊人群中的使用糖皮质激素的禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症现正患有严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术角膜溃疡抗菌药不能控制的感染糖尿病严重高血压结核精神病史银屑病如果必须使用才能挽救病人生命时，可在积极治疗原发病，严密监测的基础上慎重使用糖皮质激素长期治疗不良反应•Cushing’s：糖尿病高血压高血脂骨质疏松症水/钠潴留男性化•严重CNS疾患糖皮质激素长期治疗不良反应•消化道疾患•细菌感染•病毒感染•肾上腺分泌不足•生长延缓•白内障•动脉硬化AnnMedInt(1994);145:S25-10GCs不良反应严重程度分类危及生命免疫抑制导致感染消化道出血轻度皮肤Cushing’s综合征精神症状器官受损骨质疏松、坏死高血压糖尿病青光眼抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理(1)—骨骼改变GCs主要副作用的发生机理(2)—心血管系统钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺反应增加高血压GCs主要副作用的发生机理(3)—糖尿病促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高GCs主要副作用的发生机理(4)—免疫抑制•淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR，GC与R结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解•广泛抑制细胞因子和抗体合成•嗜酸细胞凋亡GCs主要副作用的发生机理(5)—消化道出血•GCs抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重•GCs促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血GCs引起的副作用与服用剂量的关系PinarCe等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲强龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死。(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)GCs引起的副作用与服用剂量的关系据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中，有高血压者282例，占70.5%.其中：281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压58例每日服用Prednisolone7.5mg/日、持续6个月以上者,41例（70.7%）发生高血压而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持续6个月以上者50例（84.7%）发生高血压。(Rheumatology,200847(1):72-75)关于喷雾吸入GCs的副作用文献报告：每日吸入GCs量1.5mg同样会出现全身副作用B.Lipworth,Arch.IntMed,1999内容•糖皮质激素来源及分类•糖皮质激素的生理、药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素的禁忌症、不良反应•糖皮质激素在特殊人