药理学课件：16解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药Antipyretic,analgesicandanti-inflammatorydrugs非甾体抗炎药前列腺素抑制药阿司匹林类抗炎药分为：一、非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID）具有解热、镇痛作用抗炎、抗风湿作用共同的作用基础——抑制前列腺素（PGs）的生物合成（掌握）二、甾体抗炎药（steroidalanti-inflammatorydrugs,SAID）糖皮质激素PGs的生物合成及作用LTA4膜磷脂花生四烯酸PLA2COX5-HPETEPGG2PGH2PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4LTD4LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶COX-1和COX-2特性比较生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加COX-1（结构型）COX-2（诱导型）保护胃肠调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流分布TXA2/PGI2病理学：生成蛋白酶，PG及其他炎症介质引起炎症COX1和COX2COX1（结构型）COX2（诱导型）存在部位血管、胃、肾、内皮细胞、pt炎症部位巨噬细胞功能保护胃肠粘膜，调节pt聚集，血管阻力，肾血流量参与炎症、疼痛、发热反应抑制后果产生消化道、肾、出血等ADR解热、镇痛、抗炎1.对神经系统的作用使下丘脑体温调节中枢调定点升高PGE2冷敏NC敏感性散热热敏NC敏感性产热本身是致痛物质，还可使痛敏感加强发热PGs的作用2、血管作用PGE2、PGI2扩张血管，TXA2收缩血管3、血小板聚集及血栓形成PGI2抑制血小板聚集血管扩张TXA2促进血小板聚集血管收缩4、对子宫作用(PGF)对各期子宫均有收缩作用抑制血栓形成促进血栓形成5、对消化道作用保护胃粘膜(PGE2)抑制组胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌6、支气管作用(PGF2)强内源性支气管收缩物质7、其他作为炎症介质，参与炎症反应增强组胺、缓激肽等炎症介质的作用水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松其他有机酸类：吲哚美辛（消炎痛）分类(按化学结构分类)解热镇痛抗炎药(1)特异性COX1抑制剂：如小剂量阿斯匹林＜0.5g/d(2)非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。(3)选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。分类(对COX同工酶抑制作用的选择性分)按对COX的选择性分类COX1（结构型）COX2（诱导型）COX2选择性抑制剂依托度酸美洛昔康赛来昔布罗非昔布尼美舒利不抑制抑制COX非选择性抑制剂阿司匹林对乙酰氨基酚吲哚美辛保泰松布洛酚抑制（小剂量阿司匹林只抑制COX1）抑制1.解热作用（掌握）使发热的体温恢复正常对正常体温无影响（区别氯丙嗪）发热过程：外病毒、细菌粒内下热内毒素细释放热丘发热源组织损伤胞源脑NSAID药理作用解热镇痛抗炎药2020/2/22南京医科大学药理教研室汪红仪16外源性致热原he内源性致热原生物病原体、抗原抗体复合物、炎性渗出物、无菌性坏死物质等多而复杂,统称为外源性致热原,多为大分子物质,不能通过血脑屏障直接作用于体温调节中枢。发热是由感染或炎症因素引起巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、上皮细胞和内皮细胞释放促炎性细胞因子如白介素(ＩＬ)-1α、ＩＬ-1β、ＩＬ-4、ＩＬ-6和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)-α的结果。而肿瘤热是由肿瘤细胞本身产生内源性致热因子,肿瘤迅速生长,瘤组织相对缺血、缺氧引起瘤组织坏死,释放ＴＮＦ,ＴＮＦ是一种主要由单核-巨噬细胞系统细胞分泌的多活性蛋白质,可分ＴＮＦ-α和ＴＮＦ-β,两者均有致热性,而ＴＮＦ可能通过ＰＧＥ2而致热,且ＴＮＦ能诱导ＩＬ-1,ＩＬ-6的产生,ＴＮＦ、ＩＬ-1和ＩＬ-6均为内源性致热原,而引起发热。四类药物解热：阿司匹林和对乙酰氨基酚作用较强，临床较常用。消炎痛作用较强，用于癌性发热。吡唑酮偶用。热型有助于疾病的诊断，不必见热就退本类药物对症不对因，要消除病因需联合用药。解热特点：可使异常体温降至正常，对正常体温无影响（区别氯丙嗪）注意氯丙嗪解热镇痛抗炎药作用特点:异常T正常,异常体温降低,对正常正常T正常以下体温无影响(配合物理降温)作用部位：中枢中枢机理：抑制体温调节中枢抑制下丘脑PG合成酶降温方式：增加散热，抑制产热增加散热，对产热无影响应用：人工冬眠发热病人退热2.镇痛作用特点：中度镇痛，对严重剧痛及内脏绞痛无效；对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效。与麻醉性镇痛药比较：无药物依赖性，无呼吸抑制。作用部位和机理：在外周，抑制PG合成和释放痛觉增敏组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2α）感觉神经末梢致痛致痛（—）致痛与麻醉性镇痛药镇痛作用的比较吗啡阿司匹林作用部位机理临床成瘾性呼吸中枢外周激动阿片受体抑制PG合成酶锐痛钝痛成瘾不成瘾抑制呼吸不抑制呼吸3.抗炎抗风湿疗效肯定（控制风湿性和类风湿性关节炎的症状）。不能根治，不能防止疾病发展及合并症产生。机制：抑制炎症时PG的合成解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红、肿、热、痛）不良反应1.消化道反应最常见:恶心、呕吐，诱发或加重溃疡。原因：1）直接刺激2）抑制胃粘膜PG合成对乙酰氨基酚胃肠道反应较少，肠溶片或餐后服可减轻刺激。2.对哮喘患者易诱发哮喘阿司匹林哮喘:内源性支气管收缩物质（白三烯，LT）增多，支气管痉挛。（抑制了环氧酶，使脂氧酶代谢增强，白三烯生成增多）用AD无效，应用LT抑制药或阻断药三.常用及代表药阿司匹林（aspirin）常用水杨酸钠（sodiumsalicylate）水杨酸类阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）（非选择性COX酶抑制剂）1.体内过程口服吸收，分布全身并可进入关节腔和脑脊液血浆蛋白结合率80-90%（高）肝代谢尿液pH变化可影响排泄（中毒时碱化尿液，可减少再吸收，加速排泄）--掌握。药物的消除方式和t1/2与剂量有关剂量〈1g≥1g消除方式一级动力学消除零级动力学消除T1/2(h)2～3h15～30h2.药理作用和临床应用1)解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均强。机理：抑制PG合成酶。临床：用于头痛、牙痛、神经痛、月经痛等。还可用于急性风湿热的鉴别诊断（急性风湿热患者用药后24-48小时即可退热，症状明显缓解）。风湿热、类风湿性关节炎、风湿性关节炎风湿热：A组链球菌感染与之密切相关，全身性结缔组织炎症，关节（红肿热痛）、心脏损害。类风湿性关节炎：血清类风湿因子阳性。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA升高。心脏损害较少。风湿病：可引起多个器官组织病变如关节、心脏、肺等。风湿病是一种以关节和关节周围组织的非感染性炎症为主的全身性疾病，与遗传因素、自身免疫反应有关。常见的症状有发热、多汗、乏力、食欲不振、体重减轻以及受损害器官的症状。如有心脏炎时，可有心悸、气短、胸闷，甚至出现苍白、焦虑、烦躁等。有关节炎时，可有关节红肿、游走性疼痛、活动不利等。皮肤病变主要表现为皮下小结和环形红斑。小儿常有鼻出血、腹痛等症状。风湿热环型红斑类风湿性关节炎X光片抗风湿的治疗水杨酸制剂：风湿热退热，消除关节炎症，恢复血沉。糖皮质激素。(用水杨酸制剂效果不好时加用)抗生素（青霉素抗溶血性链球菌）2)影响血栓形成PGI2TXA2COXCOX（血管壁）（血小板）低浓度花生四烯酸PGH2/PGG2高浓度300mg血栓形成抗血栓形成该作用可治疗缺血性心脏病及脑缺血病患者每日口服75mgTXA2可使血小板聚集、血管收缩、血栓形成。PGI2的作用与TXA2相反,是TXA2的生理拮抗剂。二者在调节血小板聚集和血管收缩中既拮抗又协调。阿司匹林小剂量对血小板中环氧酶的敏感性比动脉壁中的高，故抗血栓形成。大剂量抑制血管壁上环氧酶，减少PGI2的合成，促进血栓形成。阿司匹林不良反应（掌握）1.胃肠道反应:诱发加重溃疡，用肠溶片可减少反应。直接刺激–恶心，呕吐，上腹不适长期使用--胃黏膜损伤(抑制生理性PGs的合成）（糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）原因2.凝血障碍小剂量：抑制血小板聚集超大剂量（大于５克/日）长期服用：抑制凝血酶原合成,导致凝血障碍。注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用3．过敏反应阿司匹林哮喘(白三烯所致)禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者4.水杨酸反应剂量过大（大于5g/日）可致：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。解救：立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液（碱化血液），加速排出。（掌握）5.瑞夷反应（Reye）综合征:1、少见，但后果严重2、儿童，青少年伴病毒性感染和发热者3、表现为严重肝功能不良合并脑病4、慎用于水痘，流行性感冒等病毒感染者（特别是儿童）药物相互作用（掌握）阿司匹林与香豆素类抗凝药（延长出血时间）、磺酰脲类降血糖药（低血糖）、等合用，可从血浆蛋白结合部位置换出合用药物，提高这些药物的游离血浓度，增强其作用和毒性。与肾上腺皮质激素合用，可加剧胃肠出血，诱发溃疡。与甲氨喋呤合用，影响其在肾小管的分泌，增强甲氨喋呤的毒性。与呋噻米合用，竞争分泌使水杨酸排泄减少，蓄积中毒。药物相互作用●竞争血浆蛋白结合：○游离双香豆素↑→出血○游离甲磺丁脲↑→低血糖○游离肾上腺皮质激素↑→抗炎↑,溃疡●竞争肾小管分泌○妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。○呋塞米合用，水杨酸排泄减少，可致蓄积中毒。苯胺类解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用（抑制中枢ＰＧs的合成，对外周ＰＧs作用弱）掌握长期、大剂量服用-肝肾毒性(代谢产物所致)治疗剂量下不良反应较少（对凝血功能几乎无影响，对胃肠道刺激小，过敏反应少）非处方药。感冒常用药（醋氨酚+伪麻黄碱等）对乙酰氨基酚（acetaminophen扑热息痛paracetamol，醋氨酚）2020/2/22南京医科大学药理教研室汪红仪49ADR●一般反应:治疗量不良反应较少，对胃刺激性较小。偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少等过敏反应。●急性中毒:过量的对乙酰氨基酚（成人1次10～15g）急性中毒可致严重肝脏损害，有些患者长期服用治疗量也可引起慢性肝损害。这可能是对乙酰氨基酚在体内代谢产生过多的毒性代谢物（N-乙酰对位苯醌亚胺），超过了谷胱甘肽的解毒能力，导致肝细胞坏死。因此对乙酰氨基酚不宜大剂量或长期服用，肝、肾疾病患者慎用。配伍原理①小剂量解热镇痛药之间作用相互增强。②加用小剂量兴奋药（如咖啡因）对抗氯苯那敏中枢抑制作用，消除疲倦、嗜睡的症状。③抗组胺药（如扑尔敏），起到抗过敏作用，减轻感冒发热的头痛、鼻塞等症状，镇静作用可对抗咖啡因、伪麻黄碱的中枢兴奋作用。④合用镇咳右美沙酚，解除咳嗽⑤伪麻黄碱收缩鼻粘膜血管。⑥非那西汀久用可致肾乳头坏死、肾盂癌，氨基比林可导致粒细胞缺乏，二者已不单独使用，仅作为复方的一种成分，但对含氨基比林的复方使用时仍宜谨慎。吡唑酮类口服吸收后，约98%与血浆蛋白结合抗炎抗风湿作用较强，用于风湿性和类风湿性关节炎，解热镇痛作用弱。较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。不良反应大:水、钠潴留，肝、肾功能损害等保泰松（phenylbutazone布他酮butazolidin）其他类吲哚美辛（消炎痛indomethacin）最强的PG合成抑制药（强阿司匹林10-40倍）,有显著的抗炎、镇痛作用。用于急性风湿性关节炎及类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎、骨关节炎。用于癌性发热及其他药物不易控制的发热不良反应多:胃肠道、中枢、抑制造血、过敏等。双氯酚酸（扶他林）作用机理：对环氧酶和脂氧酶都有抑制作用。解热、抗炎、镇痛作用强于吲哚美辛。临