3抗胆碱酯酶药及胆碱酶复活

2020/2/231抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药覃丽2020/2/232抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶抗胆碱酯酶药2020/2/233一、胆碱酯酶（cholinesterase,chE)胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶和假性胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶称为真性胆碱酯酶(AChE)，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶；丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶，BChE），在肝脏中合成，主要存在于血浆中，对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。2020/2/234乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2020/2/235二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用。根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）2020/2/236（一）易逆性抗AChE药【药理作用】（-）AChE——ACh1.M样作用：1）眼缩瞳，眼内压下降，调节痉挛；2）腺体分泌增加3）平滑肌兴奋胃肠道、支气管、泌尿道4）心血管系统：心率减慢，心输出量减少等2020/2/237【药理作用】2.N样作用：骨骼肌兴奋——抗AChE药+骨骼肌直接兴奋作用；3.中枢神经系统作用：兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹2020/2/238【临床应用】2、腹气胀和尿潴留——新斯的明3、青光眼——毒扁豆碱4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒——新斯的明等5、阿尔茨海默病——他克林原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病表现：受累骨骼肌极易疲劳；病因：抗Ach受体的抗体；处理：新斯的明等1、重症肌无力——新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺2020/2/239常用易逆性抗AChE药新斯的明毒扁豆碱2020/2/2310新斯的明【作用特点】1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢。2.选择性高，骨骼肌胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌(*抑制AChE*直接激动骨骼肌细胞膜上的NM-R*C促进运动神经末梢释放ACh）3.脂溶性小，不易进入中枢和眼前房。2020/2/2311【临床应用】1重症肌无力这是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。病因：患者血清中存在抗Ach受体的抗体，与Ach受体结合后，抑制Ach与受体的结合，从而发生神经肌肉传递障碍表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般采用口服给药。2020/2/23122腹气胀和尿潴留3阵发性室上性心动过速4非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒【临床应用】2020/2/2313【不良反应】禁忌症：机械性肠梗阻尿路闭塞支气管哮喘胆碱能危象：过量中毒可导致，表现为M样和N样作用，并可使肌无力加重。采用阿托品对抗。2020/2/2314毒扁豆碱/依色林[作用]1.与新斯的明相似，但无直接兴奋骨骼肌作用；2.脂溶性大，可进入中枢，毒性大；3.眼内局部应用[用途]0.05%溶液滴眼治疗青光眼闭角型青光眼短时的紧急治疗；开角型青光眼的长期治疗毒扁豆中提取的生物碱2020/2/2315毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压机理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治疗青光眼0.05%溶液滴眼治疗青光眼特点性质稳定，刺激性弱；滴眼后10-15分钟起效，30-40分钟达高峰，可维时4-8小时性质不稳定，易分解，应避光保存，刺激性强；滴眼后5分钟起效，1-2小时达高峰，维时12-36小时不良反应收缩睫状肌，调节痉挛，可致视力模糊调节痉挛，常有眼痛、头痛、视力模糊2020/2/2316常用抗AChE药用途的比较2020/2/2317医疗用药类：乙硫磷、异氟磷剧毒类：对硫磷、内吸磷（LD5010mg/kg）杀虫剂类高毒类：敌敌畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg）中度毒类：乐果、敌百虫（LD50100~1000mg/kg）低度毒类：马拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）战争毒剂类：沙林、梭曼，毒性极大（二）难逆性抗AChE药－有机磷酸酯类【分类】2020/2/2318有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径毒物的代谢：肝脏内浓度最高毒物的排泄：24小时经肾脏排出，48小时完全排出体外有机磷农药——概述2020/2/2319【中毒机制】单烷氧基磷酰化胆碱酯酶2020/2/23201.急性中毒轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。【中毒表现】死亡的主要原因：呼吸衰竭，继发性心血管功能障碍2020/2/2321结膜充血严重者可有口吐白沫、大汗淋漓平滑肌+胃黏膜刺激+膀胱逼尿肌收缩2020/2/2322急性胆碱能危象的程度分级①轻度中毒：头晕，头痛，恶心，呕吐，出汗，胸闷，视力模糊，无力等，瞳孔可能缩小。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70--50%。②中度中毒：除上述以外，肌束震颤，瞳孔缩小，轻度的呼吸困难，大汗，流涎，腹痛，腹泻，步态蹒跚，神志清楚或模糊，血压可以升高。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的50—30%。③重度中毒：除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔针尖大小，肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30%以下。2020/2/2323发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中；表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。2.慢性中毒2020/2/2324【中毒防治】1.诊断血中胆碱酯酶活性、毒物接触史、中毒表现2.预防3.急性中毒的抢救（1）清除毒物敌百虫口服中毒不宜用碱性溶液洗胃敌百虫在碱性环境中可转化为毒性更强的敌敌畏对硫磷在高锰酸钾溶液中氧化成毒性更强的对氧磷皮肤清洗（温水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氢钠溶液）导泻（硫酸镁）冲洗眼睛（2%碳酸氢钠溶液或0.9%生理盐水）2020/2/2325（2）解毒药物：阿托品AChE复活药（实验表明：1+12）（3）支持对症治疗@维持气道通畅@用地西泮控制惊厥@抗休克对抗ACh的M样作用，对N样作用无明显改善；对中枢症状的对抗作用较差2020/2/2326一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定NCHCH3NOH.I-+NCHCH3NOH.Cl-+胆碱酯酶复活药临床常用2020/2/2327【解毒机制】直接解毒作用：能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定。2020/2/2328【作用特点】对骨骼肌作用最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差；对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）有一定改善。【局限性】不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与阿托品合用2020/2/2329解毒药物的应用原则联合用药：尽早用药：足量用药：阿托品：“阿托品化”AChE复活药：N样症状消失，血AChE活性回复到50%以上重复用药：2020/2/2330阿托品化阿托品中毒神经系统意识清楚或模糊澹妄，躁动，幻觉，抽搐，昏迷皮肤颜面潮红，干燥紫红，干燥瞳孔由小大极度散大体温37.3-37.5℃高热40℃心率≤120次/分脉搏快而有力心动过速2020/2/2331思考题双眼去动眼神经的家兔，左眼滴加毛果芸香碱，右眼滴加毒扁豆碱，哪只眼睛的瞳孔会缩小？原因是什么？新斯的明的药理作用，临床应用及不良反应有机磷酸酯类中毒的防治措施有哪些？