时间药理学

2020/2/22时间药理学与临床合理用药（chronopharmacologyandrationalmedication）徐州医学院临床药理教研室Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22contentsummaryInvestigateobjectanddefinitionofchronopharmacologyTheeffectofbioperiodicityonthepharmacokineticsofmedicineTheeffectofbioperiodicityonthepharmacodynamicsofmedicineThecircadianrhythmofmedicamentoustoxicityin-serviceuseofchronopharmacologyDepartmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22时间药理学Chronopharmacology研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系生物周期性(bioperiodicity)机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律circadianrhythm)和近年节律(circannualrhythm)Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22ThedistinguishontheeffectofdrugwhileusingindifferenttimeThesamedisease,samemedicine,samedose,takeindifferenttimeofaday,therearedifferenteffectandtoxicity.Thedegreeofthedifferencemaybetwofold,orevendecadestimes.Differenttime,differentcircument,differentperson,differentdrug--------个体化给药Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22Therevolvingcirclingmovementoftimewhichcanbecomparedtothecircadianrhythmsthatregulatethebehaviour,physiologyandfunctionoflivingorganismsatmanybiochemicallevels.Thedailypatternsofhormonereleaseresultindifferentbodytemperatures,pulseandbloodpressuredependingonthetimeoftheday.Thiscanbeappliedtotheunderstandingandtreatmentofdisease.Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22Effectivetreatmentmustworkwiththebody’sclocksnotagainstthem.Theevidencesuggeststhetreatmentofdiseasecouldbeimprovedbygivingdrugsatcarefullyselectedtimesoftheday.Chronopharmacologyaimsatachievingoptimumdrugeffectandminimumadverseeffectwithoutalteringthefunctioningofthedruginthebody.Modernchronopharmacologyinvestigatesdrugeffectsasafunctionofbiologicaltiming.Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22影响药物作用的时间因素ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE=F(,C,S)E：药效及毒性作用的强度：常数：药物的内在活性C：作用部位的药物浓度S：机体对药物的反应性Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine(1)药物吸收与机体节律性的关系9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine(2)9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高，午后低)Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22TheeffectofbioperiodicityontheexcretionofmedicineTherhythmoftheacidandbaseflowoftheurineThemostacidat2:00A.M.(pH5.0to6.8)Themostalkalineat2:00P.M.(pH7.0to8.5)Twotimesadaytheurineshouldbealkalinecorrespondsto10A.M.and2P.M.,thealkalinetideaftermeals.Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22Theeffectofbioperiodicityonthepharmacodynamics胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22药物毒性的昼夜节律尼可刹米：皮下注射，14:00给药的死亡率为67%，而2:00给药死亡率仅33%；给小鼠注射氨茶碱的LD50剂量125mg/kg，12:00时用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，而24:00到4:00给药死亡率仅10%;庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，结果白昼给药动物体重下降率比夜间给药快。2020/2/22时间药理学对临床药物治疗的指导作用时间治疗学：运用时间药理学的知识以提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，该领域称为时间治疗学Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22CasesofMedicineandBiologicalClock一、治疗高血压血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应二、治疗糖尿病Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22磺脲类:通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜格列本脲(优降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖药服用时间Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22双胍类降血糖药通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用苯乙双胍(降糖灵)二甲双胍(苯甲福明)Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22－葡萄糖苷酶抑制剂在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效三、治疗缺血性心脏病Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点四、治疗风湿性关节炎Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最强，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍若此时仍按常规剂量服用，极易中毒最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强五、治疗心衰Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳六、抗癌治疗Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22summary掌握时间药理学和生物周期的概念；掌握药物代谢和药物效应的时间因素；熟悉时间治疗法在药物治疗中的作用；熟悉常用药物治疗的时间节律性；熟悉时间药理学在抗高血压、糖尿病、风湿性心脏病和心衰中的作用；Departmentofpharmacy,xzmc汤道权2020/2/22