15药物制剂分析

第十五章药物制剂分析AnalysisofPharmaceuticalPreparation•概述•片剂分析•注射剂的分析•胶囊剂、颗粒剂和软膏剂的分析•复方制剂分析第一节概述1.药物制剂原料制剂加入赋形剂、稀释剂、附加剂（稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并经过适当的工艺流程。返回（1）可以更好的发挥疗效（2）降低药物毒副作用（3）方便使用、贮存和运输药典收载的制剂：片剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、栓剂、软膏剂、滴丸剂、滴眼剂、糖浆剂等21种.返回2.制剂分析的定义是对各种不同剂型的药物，应用物理、化学、物理化学或微生物测定方法进行分析，检验其是否符合质量标准规定的要求。制剂检验：鉴别；检查；含量测定考虑：理化性质、剂型、附加剂种类、含量多少返回一．制剂分析的特点药物制剂除含有主药外,还加入了一定的附加成分.片剂：润滑剂、崩解剂、黏合剂和稀释剂（淀粉、糊精、蔗糖等）注射剂：助溶剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等.附加成分的存在，常影响主药的测定，使制剂分析有其独有的特点。返回返回（一）制剂分析的复杂性原料药药物的理化性质制剂a.药物的理化性质b.附加成分有无干扰c.干扰程度如何d.如何消除或防止干扰e.复方制剂各有效成分间的干扰阿托品原料—非水碱量法片剂、注射剂—酸性染料比色法双步滴定法阿司匹林原料药直接滴定法片剂肠溶剂栓剂HPLC法返回原料药按药典规定项目逐项检验,均要合格制剂用合格原料投料配制,故原料药检验项目在制剂分析中一般不再重复检验（二）分析项目不同返回（1）制剂主要检查制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质例：盐酸普鲁卡因注射液检查对氨基苯甲酸而原料药不需检查返回（2）各剂型有特定的质量标准:各种制剂按制剂通则要求检查.a外观性状b鉴别c检查：杂质检查；重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度等d含量测定a性状b鉴别c检查：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化值；无菌、热原；不溶性微粒等d含量测定片剂注射剂返回（三）药物制剂分析项目与原料药要求不同1.制剂的鉴别：类似（1）先分离，再鉴别：乙酰唑胺片的鉴别，先用氢氧化钠溶液溶解，过滤，取滤液按原料药鉴别方法鉴别（2）与原料药不同的方法：乙酰螺旋霉素原料药：薄层色谱法片剂：紫外分光光度法（三）药物制剂分析项目与原料药要求不同2.杂质检查：不需要重复原料药的检查项目，主要检查在制备或贮藏过程中可能产生的杂质•葡萄糖：酸度、溶液的澄清度与颜色、乙醇溶液的澄清度、氯化物、硫酸盐、亚硫酸盐、干燥失重、炽灼残渣、蛋白质、铁盐、重金属、砷盐•葡萄糖注射液：重金属、5-羟甲基糠醛（三）药物制剂分析项目与原料药要求不同3.含量测定：不同（1）主药含量大，无其他成分干扰：相同方法（2）排除干扰组分：（3）不同方法原料求实际百分含量，允许范围较窄如：异烟肼含量不得少于99.0%阿斯匹林原料纯度99.5%以上二.药物制剂含量限度的表示方法返回以标示量的百分比来表示标示量：单位药品中所含纯物质的理论值例如：异烟肼片的规格为50mg，表示每片异烟肼片中纯异烟肼理论上为50mg标示量%=实际含量/标示量*100%返回制剂含量第二节片剂和注射剂的分析鉴别检查含量测定外观性状分析步骤返回一、片剂的常规检查项目1.重量差异检查每片的重量与平均片重之间的差异程度.返回固体制剂在规定的检查方法和液体介质中,崩解溶散到小于2.0mm粉粒所需的时间.2、崩解时限检查一、片剂的常规检查项目溶出度、释放度、含量均匀度外观：完整光洁、色泽均匀、适宜的硬度返回二、片剂含量均匀度的检查和溶出度测定（一）含量均匀度检查定义小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂或非均相液体制剂的每片（个）含量偏离标示量的程度.注：凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异。返回检查对象①标示量小于10mg、主药含量小于每片重量5%的片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末②标示量小于2mg、主药含量小于每个重量2%的其他剂型③透皮贴剂④药物有效浓度与毒副反应浓度接近，且标示量不大于25mg的制剂⑤混匀工艺困难，且标示量不大于25mg的制剂返回1、检查方法①取供试品10片,分别测定每片以标示量为100的相对含量X②求其均值X③标准差S④A=100-X返回当A+1.80S≤15.0时，符合规定A+S15.0，不符合规定A+1.80S15.0，且A+S≤15.0，取20片复试计算30片的值X、S和A值，A+1.45S≤15.0，符合规定A+1.45S15.0，不符合规定返回判断：AS5.010.015.015.010.05.0④A+1.45S≤15.0符合规定符合规定①A+1.80S≤15.0③A+1.80S＞15.0且A+S≤15.0另取20片复试⑤A+1.45S＞15.0不符合规定②A+S＞15.0不符合规定含量均匀度检查法的判别线和复试线复试区返回2、注意事项•其他剂型，所取单位为各样品的相应最小单位•若样品项下规定含量均匀度的限度为±20%或其他值，应将上述各判断式的15.0改为20.0或其他数值•复方制剂仅检查符合上述条件的组分（二）片剂溶出度检查定义药物在规定溶剂中从固体制剂中溶出的速度和程度.检查对象主要用于一些难溶性的药物注：凡规定检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查.返回溶出度的表示方法•溶出度%=溶出量/标示量×100%检查方法第一法转篮法第二法桨法第三法小杯法返回第一法转篮法转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时，摆动幅度不得超过±1.0mm。仪器装置：除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。测定法：结果判断：6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)；供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时，算出每片(个)的平均溶出量，均不得低于规定限度(Q)；不再复试。除另有规定外，限度(Q)为标示含量的70％。如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度，但不低于Q-10％，且其平均溶出量不低于规定限度时,仍可判为符合规定。初、复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10％，且其平均溶出量不低于规定限度时，亦可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10％，应另取6片(个)复试；片剂中常见附加剂糖类硬脂酸镁碳酸钙硫酸钙滑石粉返回三、附加剂对测定的干扰与排除（一）糖类的干扰与排除1.糖类的干扰片剂稀释剂(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖)等,经水解最后均生成葡萄糖；干扰氧化还原滴定法返回改用别的测定方法,或避免用氧化性强的滴定剂.排除返回例如FeSO4的含量测定原料:KMnO4滴定法片剂：铈量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+→Fe3+,而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸氧化剂氧化电位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44V返回(二)硬脂酸镁的干扰与排除1.对络合滴定的干扰在络合滴定中Mg2+也能与EDTA-2Na起络合作用,使含量偏高.返回排除方法(lgKMY=8.64,pH=10)1)滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+)远大于lgKMY(Mg2+),故不考虑.2)改在pH6-7条件下,并加掩蔽剂酒石酸,草酸,硼酸.返回2.对非水滴定法的干扰硬脂酸根离子在冰醋酸中具碱性,消耗HClO4,使含量偏高.返回例1硫酸奎尼丁原料药非水滴定片剂1)提取分离法用适当有机溶剂(氯仿,丙酮,乙醚)提取排除方法NaCl,NaOHCHCl3水层弃去CHCl3层,非水返回2)加入无水草酸,酒石酸等掩蔽剂硬脂酸镁+酒石酸酒石酸镁+硬脂酸酒石酸镁在冰醋酸中难溶,对测定无影响,硬脂酸在冰醋酸中不显酸性.返回3)改用比色法,分光光度法等其它方法例1盐酸氟奋乃静原料药非水滴定片剂UV法返回(三)滑石粉的干扰及排除对比色法、紫外法及旋光法均有影响.排除法利用它不溶于水及有机溶剂的特性,过滤除去后再测定.返回三、片剂的含量测定制剂分析含量测定结果的表示方法：相当于标示量的百分含量测得量标示量的百分含量=--------×100%标示量原料药：测得量百分含量=--------×100%取样量返回1、片剂含量计算公式标示量%=测得每片量(g/片）标示量(g/片）×100%=×100%××W取样W测WS标返回W测＝V测×T×F容量法:UV法:W测＝C×D＝×E1cmA×Dl×1001％返回其中：W:平均片重（g）S标:标示量（g/片，或g/ml）W取样:片剂取样量（g）V取样:注射剂取样量（ml）片剂注射剂返回V测:消耗滴定液的体积（ml）T:滴定度（g）D:稀释倍数A:吸收度E1cm:百分吸收系数1％F:浓度校正因子返回例1：非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸钠液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亚硝酸钠液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C10H13O2N。计算非那西丁的含量为（）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%√%72.99%10010003630.01.01010.000.2092.17%非那西丁返回例2烟酸片含量测定（中国药典2000年版）取本品10片,精密称定为3.5840g,研细,精密称取0.3729g,置100mL锥形瓶中,置水浴加热溶解后,放冷.加酚酞指示剂3滴,用氢氧化钠滴定液（0.1005mol/L),滴定至粉红色,消耗25.02mL.每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当12.31mg的烟酸.求供试品中烟酸的标示百分含量（标示量0.3g/片）返回标示量%=V×T×F×WW取×S标×100%=25.02×12.31/1000×0.1005/0.1×0.35840.3729×0.3×100%返回例3VB2片含量测定（中国药典2000年版）取20片称重0.2408g（标示量10mg/片）,研细,精密称取0.0110g,置1000mL量瓶,加冰醋酸5mL与水100mL,加热溶解后加4%NaOH30mL,用水定容到刻度,照分光光度法，在444nm测吸光度为0.312.=323.计算标示量%.E1%1cm=105.37返回第三节注射剂的分析一、注射剂的常规检查项目二、附加剂对测定的干扰与排除三、注射剂的含量测定一、注射剂常规检查项目1.注射液的装量2.注射用无菌粉末的装量差异3.澄明度4.热原、无菌检查5.热原或细菌内毒素6.不溶性微粒返回二、附加剂对测定的干扰和排除附加剂渗透压调节剂（NaCl)酸碱调节剂增溶剂(吐温80）抗氧剂（亚硫酸钠,Vc等）抑菌剂（三氯叔丁醇,苯酚等）返回【注射液的装量】【注射用无菌粉末的装量差异】【澄明度】【无菌】【热原】或【细菌内毒素】【不溶性微粒】注射剂大都血管内直接给药，部分肌肉注射。安全性要求与检查必须特别严格。为保证注射用量不少于标示量，灌装标示装量为50ml与50ml以下的注射液时，应按下表适当增加装量。【注射液的装量】除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加装量应能保证每次注射用量。检查法注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支，2ml以上至10ml者取供试品3支，10ml以上者取供试品2支；开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入标化的量具内，在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视，每支注射液的装量均不得少于其标示量。注射液