多药耐药G+球菌与院内肺炎

多药耐药G+球菌与院内肺炎MRSA所致院内肺炎的诊疗——困扰临床医生的课题内容1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎内容1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎不充分的抗感染治疗和高死亡率相关29.924.73711.916.215.601020304050Ibrahim(n=492)Alvarez-Lerma(n=430)Rello(n=113)死亡率(%)不充分充分血流感染NP/VAP1.IbrahimEHetal.Chest.2000;118:146-155.2.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed.1996;22:387-394.3.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed.1997;156:196-200.123•低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%•低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间CritCareMed2006;34:1589–159679.9%70.5%42.0%25.4%0%20%40%60%80%100%H1H2H5-6H9-12Survivalrate(%)Mortalityrisk重症感染升阶梯策略:DoesnotworkClinicalCharacteristicsandTreatmentPatternsAmongPatsWithVAPMarinH.Kollef.CHEST2006;129:1210–1218金葡菌是医院获得性肺炎最常见的致病菌肺炎(n=4365)菌血症(n=2351)外科手术(n=2984)尿路感染(n=4109)大肠杆菌5.03.36.526.0肺炎克雷伯杆菌7.24.23.09.8肠杆菌属10.04.49.06.9粘质沙雷菌4.72.32.01.6铜绿假单胞菌18.13.49.516.3不动杆菌属6.92.42.11.6其他14.13.89.810.7凝固酶阴性葡萄球菌1.842.915.94.9金葡菌27.814.322.53.6肠球菌1.314.513.917.5其他3.24.55.81.2G-G+GaynesRetal.ClinInfectDis2005;41:848-854ICUSurveillance,NNISSystem,2003273654810011*3*21*020406080100感染性休克菌血症死亡用过抗生素MRSA(n=11)MSSA(n=38)*P0.05金葡菌所致VAP情形RelloJ,etal.AJRCCM1994;150:1545-1549.AghbagK,etal.CCM2007患者百分比MRSA是晚发性肺炎中常见的致病菌24.2%19.3%8.3%12.1%12.8%0%20%40%60%铜绿假单孢菌MRSA不动杆菌属克雷伯菌属肠杆菌属胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116分离率(%)一项自2001.1-2003.12，对562例院内肺炎患者分离918株致病菌的监测结果显示致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例0510152025303540PASAASotherKPESSP发生率(%)PA:Pseusoaeruginosa;SA:Staphylococcusaureus;AS:Acinetobacterspecies;KP:Klebsiellapneumoniae;ES:Enterobacterspecies;SP:StreppneumoniaeOther:Ecoli,Haemophilusinflu,SerratiaKollefMHClinicalInfDis2000,31(S4):131-8MRSA感染导致肺炎患者病情加重CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792MSSAMRSA机械通气减少天数ICU住院天数6.430.29.726.5P=0.04010203040天数住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长2029121705101520253035通气时间住ICU时间不合适抗菌治疗合适的抗菌治疗铜绿假单胞菌VAPMRSAVAP呼吸机相关肺炎的病情p=0.06p=0.01天数DupontHetal.IntensivecareMed2001;27;355-362.Vidauretal.CHEST2008如何优化抗菌药物方案1.KollefMH.Drugs2003;63(20):2157-21682.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.•初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见致病菌1–对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案•正确的抗菌治疗包含了对致病菌有效的药物2–常推荐广谱抗菌治疗或联合用药•不应延误充分的经验治疗2需要考虑覆盖MRSA•重症感染患者–已接受抗GNB治疗–接受侵入性监测或治疗–MV5天–免疫功能低下–生活在护理院或90天内有住院经历–所在社区流行MRSA–分泌物涂片见GPCMRSA：经验性治疗具有特殊地位•MRSA流行病学发生明显变化•MRSA早期诊断和治疗明显改变预后–等待病原学诊断将延误经验性治疗–升阶梯治疗并不能改善预后•需要改变的抗感染策略–具有高危因素的重症患者–经验性治疗应覆盖MRSA–积极寻求病原学依据，靶向治疗怀疑VAP微生物学检查基于危险因素经验性抗菌药物培养和革兰染色革兰阳性菌–若为MRSA,开始抗MRSA治疗革兰阴性菌–若为不动杆菌属，开始碳青霉烯治疗–若为假单胞菌属，联合2个抗假单胞菌药物若非上述情况，考虑当地的病原流行病学并开始抗菌药物RelloJandEDiaz.CritCareMed.2003:31;2544-2551.48-72小时，再次评估VAP的决策流程内容1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎GolanY,etal.,abstract,44thAnnualMeetingoftheIDSA.Toronto.October12-15,2006.MIC(µg/mL)%菌株万古霉素敏感MRSA菌株中“MIC漂移”•新英格兰医学中心的体外研究比较了2002和2005分离到的菌株对于万古霉素的MIC值•自血标本分离的MRSA，其MICs值明显升高。01020304050600.250.51220022005万古霉素MIC值和MRSA菌血症414例菌血症死亡的独立相关因素OR（95%CI）•万古霉素治疗MIC2=6.39•不恰当的经验治疗(IIET)=3.62•休克=7.38•菌血症来源，高度危险(含肺炎)=3.6，或中度危险=2.18•皮质激素=1.85•潜在疾患，极端=10.2或快速致死的=1.81•年龄=1.02/年28.420.210.915.826.732.529.705101520253035%休克病死率=11.52IIETSoriano,ClinInfectDis,2008万古霉素MIC值与MRSA感染临床疗效•肾功能不全也是治疗失败的重要的危险因素•肌酐清除率（CrCl）每下降10ml/min，成功率下降约20%11521012230510152025300.512万古霉素MICN成功失败Moise-Broder,CID,2004万古霉素治疗MRSA血流感染疗效差11.518.210.5211536.40510152025303540%死亡失败1.5mg/L=1.5mg/LP=0.05Lodiseetal,AntimicrobAgChemother2008;52:3315住院天数•敏感折点降低至1mg/L•虽血清谷浓度15mcg/mL，但不改善临床结果•万古霉素MIC=1.5mg/L与治疗失败相关(RR2.4)糖肽类治疗VAP的死亡率配对的队列研究4825.3332101020304050ICU死亡率(%)生存者住院日(中位数)VAPxMRSA对照Relloetal.CCM2005;33:1983-1987高剂量万古霉素治疗MRSA致VAP•所有患者15mg/kgbid给药•谷浓度通过推断或计算得出•2/3患者谷浓度15mcg/ml•基于体重的给药方案，药物剂量不足够29.435.322.141.201020304050%死亡率血管活性药15mcg/ml=15mcg/mlp=0.05Jeffresetal,Chest,2006HCAP/VAP中万古霉素肾毒性•回顾性分析多变量线性回归•仅谷浓度20g/ml(RR2.82)•仅万古疗程14天，若除外血管升压药(RR3.33)010203040506070肾毒性(%)1515-2020万古霉素血清谷浓度p=0.002Jeffresetal,ClinTher,2007持续输注万古霉素119例患者，随机对照研究•48%肺炎•小于10%的肺炎患者在持续输注组；•20%CNS•60%病原菌MIC=2•间断给药组谷浓度10-15•失败的病例AUC24685•20%发生肾毒性•仅发生在使用其他肾毒性药物时2126394101020304050Failure(%)ClinicalMicroContinuousIntermittentWysocki,AAC,2001万古霉素治疗MRSA致VAP4825.339.354.72554.70102030405060死亡率(%)MRSAControlsEmpiricCultureContinIntermitInitiationDosingRello,CCM2005;33:1983OR=0.22(CI0.05-0.8)p=0.0322.7%N=16N=53RELLOJetal.AJRCCM1994;150:1545GONZALEZCetal.CID1999;29:1171OSSA+氯唑西林ORSA+万古霉素ORSA+万古霉素OSSA+万古霉素OSSA+氯唑西林5025%死亡率2.654.550470RELLO94GONZALEZ99肺组织的穿透作用OSSA和ORSA万古霉素治疗MRSA肺炎失败穿透性血清浓度不够细菌清除率MICs升高附加基因调节子II族（AgrII）的多态性产生毒素从未被证实是一个治疗肺炎的适当药物内容1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎BacterialeradicationratesforlinezolidandvancomycinVAP临床治愈率：利奈唑胺对照万古霉素AdaptedfromKollefMH,RelloJ,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-394.MRSA所致HAP：利奈唑胺对照万古霉素AdaptedfromWunderinkR,RelloJ,,etal.Chest.2003;124:1789-1797.危重病人G+菌感染：利奈唑胺对照替考拉宁78.97051.172.866.218.6020406080100临床微生物MRSA有效率(%患者)利奈唑胺替考拉宁AdaptedfromCepedaJA,etal.JAntimicrobChemother.2004;53:345-355.P=NSP=NSP=0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)新诊疗路径-Tarragona策略充分治疗的关键点正确的第一次–据当地情况•预见:即刻开始治疗•猛击:足够剂量•卓越:良好的穿透性Bodietal.ClinMicrobiolInfect2001;7:32-33.Sandiumengeetal.IntensiveCareMed200