离子通道病与药物治疗

2020/2/191离子通道病与药物治疗天津医科大学药理学教研室娄建石2020/2/192目的及要求：•1.了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关系等。•2.熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。•3.掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原理以及临床应用。2020/2/193课程内容：•1.离子通道的基本情况；•2.离子通道病的基本情况；•3.钠离子通道病；•4.钾离子通道病；•5.钙离子通道病；•6.氯离子通道病；•7.离子通道病基因检测•8.作用于各离子通道的治疗药物。2020/2/1941.离子通道的基本情况•离子通道（IonicChannel）离子通道是主管离子进出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋性与非可兴奋性细胞膜上。•特征选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。•功能能产生和传导电信号。2020/2/195离子通道的基本结构S1S2S3S4S5S6NC细胞外细胞内2020/2/196离子通道的基本结构•离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的是α亚基，它在膜上形成４个跨膜区，每区由６个呈α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1─Ｓ6，其间由肽链连接。Ｓ5─Ｓ6的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子通道，称孔道区（poreregion），简称Ｐ区，是药物影响的重要部位。Ｓ4含有一些带正电荷的氨基酸残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感受器（voltagesensor）。不同的通道结构稍有不同。2020/2/1972020/2/198离子通道的分类•按照出入的离子分类•Na＋通道•K＋通道•Ca2＋通道•Cl－通道2020/2/199离子通道与动作电位的关系2020/2/1910按照门控机制分类•电压门控离子通道（Voltage-gatedIonicChannels）又称电压依赖性离子通道（Voltage-dependentIonicChannels）其开关由膜电位决定（电压依赖）并与电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。•化学门控离子通道（Chemically-gatedIonicChannels）又称配体门控离子通道（Ligand-gatedIonChannels），其开关由相应配体（如神经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。2020/2/1911•机械门控离子通道（Mechanically-gatedIonicChannels）其开关由机械刺激引起通道开放。如触觉和听觉感受器。•其他门控离子通道如容积敏感性钾通道在细胞肿胀时开放；H+门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。•非门控离子通道始终处于开放状态，不受外界信号刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。2020/2/1912化学门控和电压门控离子通道示意图2020/2/1913在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即•静息关闭状态（closedrestingstate，R）•开放状态（openstate，O）•失活关闭状态（closedinactivestate，I）刺激后激活依时逐渐失活ＲＯＩ刺激后复活2020/2/19142020/2/1915A.L.Hodgkin和A.F.Huxley提出“Ｈ－Ｈ模型”，他们假设通道的开关是由ｍ、ｈ两个门来控制的。即────────────────ｍ门状态ｈ门状态通道状态────────────────关开Ｒ开开Ｏ开关Ｉ────────────────2020/2/19162.离子通道病•离子通道病（IonicChannelpathies）是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致细胞激活、失活功能异常、机体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。2020/2/1917•1990年美国Fontaine等首次报道高钾性周期性麻痹是因钠通道α亚基基因突变所致，研究结果刊登在当年的《科学》上，从而揭开了离子通道病研究序幕。离子通道病的基本性质2020/2/1918•先天因素：随着分子生物学技术的发展，近年来大量研究表明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。•1995年Schott等在法国一家族中发现一些特殊类型的长QT综合征病例，该家族成员中先后有2人发生心脏猝死，存活的56人中，有21人受累。随后出生的8人，其中4人携带该基因，第4代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。后来发现是细胞内锚蛋白异常所致。离子通道病的病因2020/2/1919•锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，Ankyrin），具有细胞万能适配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。•脊椎动物的锚蛋白分3类，即锚蛋白-R、锚蛋白-B及锚蛋白-G，它们分别由不同的基因编码，基因亦位于不同的染色体，其中锚蛋白-R在神经元及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B和锚蛋白-G在绝大多数细胞表达。•由于30％-45％的遗传性心律失常未找到病因，说明还有许多致病基因尚不为人所知。锚蛋白基因突变的发现可导致遗传性心律失常，使人们第一次关注离子通道以外的领域，拓宽了人们的思路，为心律失常的研究提供了一套新的思维模式。离子通道病的病因2020/2/1920•疾病因素：同时某些疾病又可引起离子通道功能的继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱（尤其是低钙血症和低镁血症）、肾脏或者肝脏功能衰竭、心动过缓或者长间歇等。离子通道病的病因2020/2/1921•药物因素：在过去的20多年中多达23种易引起通道功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、索他洛尔、多非利特、伊布利特(胺碘酮除外）；抗生素红霉素、克拉霉素、斯帕沙星；抗疟药氯喹、卤泛群；抗精神失常药氟哌啶醇、甲硫哒嗪、匹莫齐特；抗抑郁药去甲咪嗪；胃肠动力药西沙必利；抗过敏药特非那定、阿司咪唑；镇痛药美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或严格限制应用。离子通道病的病因2020/2/1922离子通道病的分类•钠通道病骨骼肌钠通道疾病心脏疾病：第三类长QT间期症(LQT3)、原发性心室纤颤(IVF)•钾通道病Adersen’s综合征神经性耳聋阵发性共济失调高血钾性周期麻痹（HyperPP）先天性肌强直病（PC）钾离子恶化肌强直病（PAM）非典型肌强直病（AM）2020/2/1923•钙通道病低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、发作性共济失调Ⅱ型、脊髓小脑共济失调Ⅵ型、中央轴空症•氯通道病ClC-1的突变引起肌强直、ClC-K与人类Bartter’s综合征ClC-5的突变引起Dent’s病2020/2/19243.钠离子通道病电压门控性钠通道（VGSCs）特性：•电压依赖性：去极化通道激活通道失活；•对Na+的高度选择性；•激活和失活速度快；•有特异性激活剂和阻滞剂。内向钠电流达最大效应2020/2/1925分类：根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为•神经类钠通道•骨骼肌类钠通道•心肌类钠通道2020/2/1926功能：•心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的激活；•对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；•维持细胞膜的兴奋性及其传导。2020/2/1927基因学基础：•研究资料表明人类染色体17q23(17号长臂23带)位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发骨骼肌钠通道疾病；•分子病理学研究表明位于染色体3p21-24上编码心肌通道（hH1）SCN5A突变后可诱发LQT3、SQT、IVF(原发性室颤)、Brugada综合征(右束支传导阻滞-----多行性室速-----晕厥综合征、意外夜间猝死综合征)和进行性心肌传导缺陷。2020/2/19282020/2/1929临床表现：骨骼肌钠通道疾病•高血钾性周期性麻痹（HyperPP）：呈一过性肌无力或麻痹，以及在发作前出现肌强直征兆，通常发作于运动后休息时或摄入富K+食物造成血钾浓度升高引起。•先天性肌强直病（PC）：肌肉强直，寒冷环境加剧，被动的高强度肌肉活动会引起长时期的肌无力。2020/2/1930•钾离子恶化肌强直病（PAM）：与PC相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不表现温度依赖性，但可被摄入的K+所加剧。•非典型肌强直病（AM）：肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的K+浓度升高引起的影响。2020/2/1931心脏钠通道疾病•第三类长QT间期症(LQT3)：心律失常，心电图QT间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。•原发性心室纤颤(IVF)：心跳陡然过速（200~400次/min）且无规律，导致心脏对大脑和整个机体供血紊乱。2020/2/19322020/2/1933•Brugada综合征：患者大多为男性，且以亚洲人为好发人群，临床特征是昏厥、心跳停搏，发作时心电图监测几乎均为室颤（VF）。心电图QT间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。2020/2/19342020/2/19352020/2/1936神经钠通道疾病•钠通道与癫痫、惊厥：各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。•钠通道与疼痛：三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。2020/2/19374.钾离子通道病分类：•瞬时外向钾通道（Ito）•延迟外向整流钾通道（IK）•内向整流钾通道（Kir）•钙激活钾通道（KCa）•ATP敏感钾通道（KATP）•乙酰胆碱激活钾通道（KACh）•超速延迟整流钾通道（IKur）2020/2/1938瞬时外向钾通道（Ito）特性：•电压依赖性：Ito电流在细胞膜去极化时激活为外向钾电流，其大小与细胞膜电位有关；•时间依赖性：电流幅度与时间有关；•频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；•失活：是心脏Ito电流的标志性特征，指通道在去极化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导通状态。2020/2/1939瞬时外向钾通道（Ito）功能：•Ito是心肌细胞动作电位复极的重要因素，决定心电图上T波的形成，并与缺血损伤的细胞反应有关；•参与控制钙电流密度，Ito通过影响平台期起始部分，影响L-型钙电流。2020/2/1940延迟外向整流钾通道（IK）特性：•在阶跃电压去极化后，其膜电导变化有一段明显的延迟而命名；•时间依赖性；•电压依赖性。2020/2/1941延迟外向整流钾通道（IK）功能：•Ik具有明显的种属差异性。在豚鼠心房和心室肌细胞存在Ik通道，大鼠心室肌细胞缺乏Ik通道，故而ADP短；•限制Na+内流，IKr和Iks参与心肌细胞动作电位的复极化过程，IKs为复极2期的主要复极电流；•IKr和IKs通道是心律失常发生及抗心律失常药物作用的重要靶点。2020/2/1942内向整流钾通道（Kir）特性：•整流特性：Ik1电流在负于翻转电位时的内向部分与电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系；•电压依赖性：细胞膜超极化时激活为内向钾电流，复极化过程表现为外向电流；•时间依赖性；•失活：极度超极化时，Ik1有快、慢两相失活表现；2020/2/1943内向整流钾通道（Kir）功能：•决定细胞的兴奋性；•防止由于Na+-K+泵的作用而使膜超极化大于钾的平衡电位和减少钾的丢失；•减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；•调节血管平滑肌的舒缩活动。2020/2/1944内向整流钾通道（Kir）功能：2020/2/1945钙激活钾通道（KCa）特性：•分为大(B)、中(I)、小(S)电导型KCa；•对电压和钙敏感；•BKCa的门控机制表现出对胞内钙浓度的敏感性和对膜电位的依赖性；•IKCa具有内向整流特性；•SKCa的门控机制有别于BKCa和IKCa，明显缺乏电压依赖性，而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。2020/2/1946钙激活钾通道（K