奥美拉唑生产工艺规程

×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做质子泵，故本类药物又称为质子泵抑制剂。（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。二、原辅料、包装材料质量标准及规格物料名称编号规格标准编号质量指标特殊要求包装规格项目指标2，3,5-三甲基吡啶B-01≥99.5%桶装无水硫酸镁B-027487-88-9性状外观白色粉末含量：98%熔点(℃)：1124(分解)；相对密度(水=1)：2.66；溶于水、乙醇、甘油折光率：1.56比重：2.66三、化学反应过程主反应、副反应、辅助反应①2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成②2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成③4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成④磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成⑤5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-苯并咪唑的合成⑥奥美拉唑的合成四、生产流程图（一）工艺流程图简图物料过程流向（二）工艺流程图二氯甲烷搅拌加热浓硫酸2,3,5-三甲基吡啶减压蒸馏H2O2水合肼保温90℃30％H2O2加热搅拌磷钨酸萃取冷却萃取干燥浓缩加热搅拌减压蒸馏冷却萃取干燥搅拌加热浓缩冷冻抽滤回流冷冻抽滤冷却保温、搅拌洗涤干燥甲醇钠二氯甲烷无水硫酸镁氯仿甲磺酸酐氯仿异丙醇异丙醇2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑甲醇钠丙酮二氯甲苯水碳酸钠水冷冻抽滤乙腈无水硫酸铜干燥无水硫酸镁乙酸乙酯五、工艺规程（一）质量比：①2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢=109:9:115：少量：过量②2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23③2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.87④4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇=43:2.13:67:0.54⑤甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052⑥5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18（二）工艺操作过程（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热至90℃，缓慢滴加30％H2O2（92.2g，0.81mol），约2h滴加完毕，继续保温反应16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收入97.8％（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物将化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加热至90℃，滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0℃，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体（30），收率94.1%，mp：69~71℃（3）、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和105ml28％的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5％碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物（1），无需精制可直接用于下一步反应。（4）、甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（5）将上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酐67g（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯（5），HPLC（99.1％），两部收率为71.8％，mp:111~112℃(5)、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑（6）化合物（5）（29.4g，0.12mol），2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑（21.6g，0.12mol）与300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1h，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体（6），收率78％，mp:118~119℃。（6）、奥美拉唑（1）化合物（6）（16.5g,0.05mol）与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20℃保温反应2h，随后加入碳酸钠（10.6g，0.1mol）和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。（三）重点工艺控制点岗位控制点控制项目频数标准配料称重品种，规格，数量1次/批SOP反应投料品种，数量1次/批SOP搅拌加热时间，温度，速度随时/批SOP保温时间，温度1次/批SOP减压蒸馏压强，温度1次/批SOP萃取品种，速度1次/批SOP干燥时间，速度1次/批SOP调节pH数量每次SOP浓缩时间每次SOP回流速度，时间每次SOP抽滤速度，时间每次SOP（四）异常情况处理机注意事项停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。-六、中间体和半成品质量标准和检验方法中间产品名称质量标准检验方法2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014-甲氧基-2，3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯SOP-QA-304-01SOP-QC-304-015-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）（一）危化品的防护救治名称理化性质危害性防护措施急救与治疗磷钨酸黄色结晶或白色粉末，无臭水溶液为强氧化剂，游离酸为强酸。与碱金属、大多数常见金属、金属氧化物、强还原剂、碳酸盐和氰化物接触，性质不稳定。与硫酸、氨、脂肪胺、链烷醇胺、芳香胺、氨基化腐蚀眼睛、皮肤和呼吸道、使人引起迟发几小时的肺水肿高于NIOSHREL浓度或尚未建立REL，任何可检测浓度下：自携式正压全面罩呼吸器、供气式正压全面罩呼吸器辅之以辅助自携式正压呼吸器。逃生：装有机蒸气滤毒盒的空气净化式全面罩呼吸器(防皮肤接触：脱去并隔离被污染的衣服和鞋。对少量皮肤接触，避免将物质播散面积扩大。在医生指导下擦去皮肤已凝固的熔融物。注意患者保暖并且保持安静。眼睛接触：如果皮肤或眼睛接触该物质，合物、有机酸酐、异氰酸酯、烯基氧化物、环氧氯丙烷不能配伍。毒面具)、自携式逃生呼吸器。应立即用清水冲洗至少20min吸入：移患者至空气新鲜处，就医。如果患者呼吸停止，给予人工呼吸。如果患者食入或吸入陔物质不要用口对口进行人工呼吸；可用甲。向阀小型呼吸器或其他适当的医疗呼吸器。如果呼吸困难，给予吸氧。食入：吸入、食入或皮肤接触该物质可引起迟发反应，、确保医务人员了解该物质相关的个体防护知识，注意自身防护。双氧水无色透明液体，有微弱的特殊气味。熔点:-2(无水）沸点：158（无水）相对密度（水=1）：1.46爆炸性强氧化剂。过氧化氢吸入本品蒸气或雾对呼吸道有强烈刺激性。眼直接接触液体可致不可逆损伤甚至失明。口服中毒出现腹痛、胸口痛、呼吸困难、呕吐、一时性运动和感觉障碍、体温升高等。个呼吸系统防护：高浓度环境中，应该佩戴防毒面具。紧急事态抢救或逃生时，建议佩戴自给式呼吸器。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜防护服：穿相皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱与可燃物反应放出大量热量和氧气而引起着火爆炸。它与许多有机物如糖、淀粉、醇类、石油产品等形成爆炸性混合物，在撞击、受热或电火花作用下能发生爆炸。过氧化氢与许多无机化合物或杂质接触后会迅速分解而导致爆炸，放出大量的热量、氧和水蒸气。浓度超过74％的过氧化氢，在具有适当的点火源或温度的密闭容器中，能产生气相爆炸。别病例出现视力障碍、癫痫样痉挛、轻瘫。长期接触本品可致接触性皮炎。应防护服手防护：戴防护手套其他：工作现场严禁吸烟。工作后，淋雨更衣。注意个人清洁卫生。离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。甲醇钠白色无定形易流动粉末，无臭。甲醇钠溶于甲醇、乙醇。甲醇钠主要用于医药工业，有机合成中用作缩合剂、化学试剂、食用油脂处理的催化剂等。甲醇钠有危险特性：遇水、潮湿空气、酸类、氧化剂、高热及明火能本品蒸气、雾或粉尘对呼吸道有强烈刺激和腐蚀性。吸入后，可引起昏睡、中枢抑制和麻醉。对眼有强烈刺激和腐蚀性，可致失明。皮肤接触可致灼伤。口服腐蚀消化道，引起腹痛、恶心，呕吐，大量口服可致失明和死亡。慢性影响有中枢神经呼吸系统防护：可能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩。必要时佩带防毒面具。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。防护服：穿工作服(防腐材料制作)。手防护：戴橡皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗15分钟。若有灼伤，就医治疗。眼睛