风湿PT03-骨化三醇在治疗风湿科GIOP中的重要作用

骨化三醇在治疗风湿科GIOP中的重要作用目录重视风湿科GIOP的预防十分关键VitD缺乏或不足在风湿病患者中普遍存在低VitD水平与BMD下降密切相关GC治疗是进一步加剧风湿病患者骨丢失的主要原因风湿病治疗中的GC累积剂量大、维持时间长，应予以充分重视骨化三醇是防治GIOP的基础药物各国临床指南均推荐使用VitD+钙剂防治GIOPGIOP的发病机理及骨化三醇防治GIOP的作用机制骨化三醇防治GIOP的临床研究骨化三醇的免疫调节和心血管保护作用可使风湿科GIOP患者额外获益骨化三醇防治GIOP的安全性良好骨化三醇优越的药代动力学特点确保了其安全性多种风湿免疫性疾病本身可导致肝肾功能损害骨化三醇无需肝肾转换可直接起效，效价更好骨化三醇防治GIOP的安全性研究重视风湿科GIOP的防治十分关键低VitD水平与BMD下降密切相关SwanSimYEAPetal.,InternationalJournalofRheumaticDiseases2012;15:17-24.P=0.042N=38重视风湿科GIOP的防治十分关键维生素D缺乏或不足在风湿病患者中普遍存在HShietal.,山东医药2011;51(2):104-105.P0.05对照组：健康受试者重视风湿科GIOP的防治十分关键维生素D缺乏或不足在风湿病患者中普遍存在SMATolozaetal.,Lupus2010;19:13-19.N=124风湿科GIOP发病率高后果严重风湿病治疗中的GC累积剂量大、维持时间长1,2GC无安全剂量3风湿病本身存在的多种炎症因子具有对骨的破坏作用4对于所有接受GC治疗的风湿病患者，无论剂量大小、疗程长短、年龄多大，在使用GC的一开始就应开始抗骨质疏松干预。1.FrankButtgereitetal.,ARTHRITIS&RHEUMATISM2004;50(11):3408-3417.2.宁光etal.,糖皮质激素类药物临床应用指导原则2011.3.R.F.J.M.LAANetal.,BritishJournalofRheumatology1992;31:91-96.4.HQZhou,RYYao&RKWill.ChinJOsteoporos2007;13(6):419-423.重视风湿科GIOP的防治十分关键所有接受GC治疗的风湿科患者均应重视及早防治GIOP骨化三醇是防治风湿科GIOP的基础药物各国临床指南均推荐使用维生素D+钙剂防治GIOP中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会1美国风湿科医学会3美国国家骨质疏松症基金会3英国伦敦皇家内科医学院3比利时骨骼俱乐部3推荐人群年龄≥65岁、曾有脆性骨折史且糖皮质激素预计治疗3个月者2•使用GC≥7.5mg/d至少3个月•若GIOP风险增加，接受任何剂量或持续时间GC治疗的患者使用GC≥5mg/d至少3个月在≥65岁且接受任意剂量的口服GC至少3个月并存在脆性骨折史的患者中，仅低钙摄取者（＜1g/天）及维生素D缺乏患者使用GC≥9.3mg/d至少3个月推荐剂量•钙剂：1000mg/天•维生素D：800-1200U/天1•钙剂：1200-1500mg/天•维生素D：800-1000U/天•钙剂：1200mg/天•维生素D：2000U/天建议量：NA建议量：NA另外，日本骨矿研究协会也推荐采用活性维生素D3治疗GIOP4。1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.ChinJOsteoporosis&BoneMinerRes2011;4(1):2-17.2.孟迅吾,徐苓.骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14.3.S.Weinstein.NEnglJMed2011;365:62-70.4.LiWetal.,ChinJOsteoporos2006;12(3):304-306.1.RZieglerandCKasperk.Steroids1998;63:344-348.2.阎峻峰.华西药学杂志1999;14(5-6):379-380..3.廖萍.广西医科大学2010.4.刘颖etal.,中国老年学杂志2010;30.1133-1134.5.MaKetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab2003;285(2):363-371.大量摄入糖皮质激素肠道肾脏骨肌肉性腺PTH↑骨丢失→骨质疏松Ca2＋吸收下降抑制钙结合蛋白的合成与分泌抑制1α羟化酶Ca2＋排泄增加①减少肾小管重吸收②增加GFR③可能干扰维生素D代谢破骨细胞活性↑成骨细胞活性↓高转换型/低转换型肌肉萎缩↑肌力↓性激素↓××××××××××××××骨化三醇治疗骨化三醇↓减少雌激素及睾酮合成肌肉生长抑制素基因表达上调促进成骨细胞凋亡刺激破骨细胞活化骨化三醇是防治GIOP的基础药物GIOP的发病机理1.孟迅吾,徐苓.骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14.2.RZieglerandCKasperk.Steroids1998;63:344-348.3.廖萍.广西医科大学2010.4.阎峻峰.华西药学杂志1999;14(5-6):379-380.5.刘颖etal.,中国老年学杂志2010;30.1133-1134.GIOP的发病机理1,2,3影响钙稳态：GC通过抑制小肠对钙、磷的吸收，及增加肾脏尿钙排泄，引起继发性甲状旁腺功能亢进，进而促使破骨细胞的活化、导致骨丢失。其中，GC减少肠道钙吸收有两条途径：①GC可抑制小肠粘膜细胞钙结合蛋白的合成和分泌；②1α-羟化酶是肾内将1α（OH）2D3转化为1,25（OH）2D3的必需酶，GC对1α-羟化酶有抑制作用，从而降低了骨化三醇水平，导致肠钙吸收减少。抑制骨形成：长期应用GC可刺激破骨细胞活化、抑制成骨细胞增殖、I型胶原和非胶原蛋白质的合成，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。对性激素的影响：GC通过减少雌激素及睾酮合成引起骨质疏松。其他作用：GC引起的肌肉萎缩及肌力下降、患者本身的炎性疾病及同时使用的药物（如环孢素）也可导致骨丢失、引起骨质疏松。骨化三醇防治GIOP的作用机制4,5胃肠道钙吸收增加：骨化三醇是促进肠道Ca2＋吸收的唯一激素，可有效纠正胃肠道钙吸收不良。反馈性抑制PTH的释放，骨丢失减少：骨化三醇可直接抑制甲状旁腺细胞增生和抑制PTH合成释放，使骨丢失减少。骨量提高：骨化三醇作用的主要靶器官是成骨细胞，使其合成的基质和蛋白质增加，从而保证了骨组织胶原纤维的矿化、维持了骨量。增强肌力：骨化三醇可增强肌肉强度、加强神经肌肉协调性、降低跌倒和骨折风险。骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇直接针对GIOP发病机理发挥作用SivriA,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2002Jan;16(1):89-91μg/天治疗前治疗后0.91330.94760.890.900.910.920.930.940.950.96第2-4腰椎的BMD(g/cm2)P0.05N=24泼尼松龙:16.94mg/天罗盖全:0.5疗程:6个月骨化三醇显著逆转了大剂量GC诱导的骨质流失骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇防治GIOP疗效确切MirzaeiS,etal.JAsthma.2003May;40(3):251-50.8%1%-1.9%-0.3%-2.5-2-1.5-1-0.500.511.5股骨颈腰椎治疗一年后骨密度变化率(%)罗盖全®治疗组：0.25μg/天n=30对照组：n=7P0.05P0.05P0.05P0.05骨化三醇显著提高GIOP患者的骨密度，逆转病情骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇防治GIOP疗效确切PSambrooketal.,JournalofBoneandMineralResearch2000;15:1818-1824.P0.04在钙剂中加入骨化三醇可有效预防GIOP所致的骨折骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇防治GIOP疗效确切SwanSimYEAPetal.,InternationalJournalofRheumaticDiseases2012;15:17-24.股骨颈总髋关节骨化三醇治疗在VitD水平较高的患者中BMD反应更佳骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇防治GIOP疗效确切骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇防治GIOP疗效确切LZhao,MWang&SGao.中国老年学杂志2003：5(22):197-198.*****†N=33†用药前后比较：P0.05*用药前后比较：P0.01JLorenzo,MHorowiteandYChoi.EndocrineReviews2008;29(4):403-440.破骨细胞骨发炎的滑膜发炎的滑膜软骨T淋巴细胞风湿免疫疾病本身产生的细胞因子影响骨骼正常转换的机理在多种免疫疾病（如风湿性关节炎）的炎症状态中，局部生成的促炎细胞因子（IL-1、IL-6和TNF），以及由炎症组织（如：滑膜）产生的RANKL导致破骨细胞生成和骨破坏。此外，IL-17生成的TH17T淋巴细胞通过炎症组织和所生成的RANKL自身，刺激局部RANKL的生成，其加强了炎症邻近位点的骨质吸收破坏。骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇的免疫调节作用使风湿科GIOP患者额外获益骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇的免疫调节作用使风湿科GIOP患者额外获益1.D.A.FernandesdeAbreuetal.,Psychoneuroendocrinology2009;34:265-277.2.LHChenetal.,JournalofJilinMedicalCollege2009;30(5):298-300.3.JQTanetal.,中国免疫学杂志2010;26(6):483-493..骨化三醇对免疫系统具有调节调节作用1骨化三醇在骨免疫中，通过调整免疫调节不仅间接调整骨代谢、改善骨质量，还可改善免疫疾病进展，一举两得。其作用机理包括：诱导单核和巨噬细胞产生抗菌肽1，从而具有抑制单核巨噬细胞活化、阻断促炎细胞因子生成的作用2；刺激NKT淋巴细胞的成熟1，对骨和某些自身免疫性病具有治疗意义3；增加抗炎细胞因子（IL-4、IL-5、IL-10、FoxP3）的表达、减少促炎细胞因子（IL-2、IL-16、IL-23、IFN-γ）的生成，从而维持Th1/Th2/Th17的平衡。这对骨和抑制自身免疫反应具有积极作用1。骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇的免疫调节作用使风湿科GIOP患者额外获益MullerKetal.,Cytokine1992;4(6):506-512.骨化三醇对炎症细胞因子的生成具有抑制作用骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇的免疫调节作用使风湿科GIOP患者额外获益E.M.Colinetal.,ARTHRITIS&RHEUMATISM2010;62(1):132-142.健康对照组（n=18）RA患者（n=18）PBMC：外周血单核细胞#与对照组相比P0.05*P0.05**P0.01***P0.001骨化三醇显著抑制RA患者PBMCIL-17、IFNγ的产生，促进IL-4生成骨化三醇是防治GIOP的基础药物骨化三醇的免疫调节作用使风湿科GIOP患者额外获益DattaHKetal.,JClinPathol2008;61(5):577-587.细胞因子对破骨细胞的影响对成骨细胞的影响对骨流失的影响骨化三醇对细胞因子的影响骨化三醇对骨转换的影响RANKL增加破骨细胞生成、激活破骨细胞活性、抑制破骨细胞凋亡加速骨流失↑抑制分泌减少骨流失IL-1增加破骨细胞生成、激活破骨细胞活性诱导RANKL生成加速骨流失↑抑制分泌减少骨流失IL-4抑制破骨细胞生成、减少RANK减少骨丢失↓促进分泌促进骨形成IL-6增加破骨细胞生成诱导RANKL生成加速骨流失↑抑制分泌减少骨流失IL-10抑制RANK表达减少骨丢失↓促进分泌促进骨形成IL-17增加破骨细胞生成、诱导RANK生成诱导RANKL生成加速骨流失↑抑制分泌减少骨