第四章-液体制剂辅料

药物制剂辅料与包装材料第四章液体制剂辅料第一节液体药剂溶剂第二节增溶剂与助溶剂第三节乳化剂第四节助悬剂第五节矫味剂与矫臭剂第六节防腐剂第七节着色剂第八节处方实例第一节液体药剂溶剂一、概述液体药剂：溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂等溶剂分散介质二、液体制剂常用溶剂（一）极性溶剂（溶媒）1.水水分子见图,在中，氧原子上带有部分负电荷-在相邻分子之间形成了氢键。缔合:nH2O＝(H2O)n解离；（一）极性溶剂（溶媒）1.水溶解范围广化学活性强新鲜纯化水（一）极性溶剂2.甘油吸水性强，多用于外用药剂，常用作黏膜用药剂的溶剂黏度大，多药物在局部滞留延长药效，对某些药物刺激性有缓和作用（一）极性溶剂3.二甲基亚砜（DMSO）吸湿性强，能溶剂水溶性药物，亦能溶解脂溶性药物主要用于外用制剂，能促进许多药物透皮吸水，对皮肤有轻度刺激性。溶剂品种主要特性应用及注意事项水可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。最常用。易水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。甘油味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。可供内服，但常用于外用液体制剂。二甲基亚砜（DMSO）无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。（二）半极性溶剂1.乙醇能溶剂部分有机药物和药材中的有效成分有一定药理作用，易挥发、易燃。原理：能诱导某些非极性溶媒分子，使之产生某种程度的极性（二）半极性溶剂2.丙二醇药用一般为1，2-丙二醇，性质与甘油相似，能溶解多种药物。可作内服及肌内注射用药溶剂，口服有辛辣味。（二）半极性溶剂3.聚乙二醇（PEG）相对分子量300-6000液体制剂用分子量300-600溶剂品种主要特性应用及注意事项乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些药物的水解。为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。丙二醇药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。聚乙二醇类常用低聚合度的PEG300～600等。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。常用于外用液体制剂，如搽剂等。（三）非极性溶剂1.脂肪油麻油、花生油、豆油、橄榄油等植物油能溶剂油溶性药物：激素、挥发油、游离生物碱、芳香族药物多作外用药剂的分散剂（洗剂、擦剂、滴鼻剂等）也做内服药维生素A、D溶剂药。介电常数均较低，溶质分子以范德华力(色散力)保持于溶液中（三）非极性溶剂2.液体石蜡液状烃混合物，无色透明液体。性质稳定，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等。肠道中不分解也不吸收，有润肠通便作用，作口服药剂和搽剂的分散媒（三）非极性溶剂3.乙酸乙酯可溶解甾体药物、挥发油剂其他油溶性药物。常用作外用液体药剂的分散媒。溶剂品种主要特性应用及注意事项脂肪油为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。易氧化、酸败。液状石蜡饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为轻质（0.828～0.860g/ml）与重质（0.860～0.960g/ml）两种。轻质液状石蜡多用于外用液体制剂，重质液状石蜡多用于软膏剂及糊剂中。醋酸乙酯无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可燃性。常作为搽剂的溶剂。在空气中易氧化，需加入抗氧剂。三、溶剂的选择优良溶剂要求：1.对药物有良好溶解性和分散性；2.无毒、无刺激、无不适气味；3.化学性质稳定，不与药物和附加剂反应；4.不影响药物药效和含量测定；5.具有防腐性和成本低三、溶剂的选择1.根据药物性质选择相似相容2.根据临床给药途径选择口服要求无毒，外用要求无刺激和无过敏3.混合溶剂选择难溶药物采用混合溶剂水乙二醇类乙醇油、植物油无机盐，有机盐糖、鞣质芝麻油、蜡类树酯、挥发油、弱电解质石蜡、其它碳氢化合物脂溶性药物四氯化碳、乙醚、石油醚、矿物油、己烷醛、酮、高级醇、醚、酯类（如巴比妥酸类、生物碱及酚类）（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度机理关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。第二节增溶剂和助溶剂一、增溶剂二、助溶剂一、增溶剂solubilizer（一）增溶剂的概述表面活性剂的应用：HLB值在3~6的表面活性剂适合作W/O（油包水）型乳化剂；HLB值在8~18的表面活性剂适合作O/W型乳化剂；HLB值在13~18（15-18）的表面活性剂适合作增溶剂；HLB值在7~9的表面活性剂适合作润湿剂和铺展剂。（一）增溶剂的概述例：0.025%吐温可使非洛地平的溶解度增加10倍。增溶剂能显著增加一些水不溶性或微溶性物质的溶解度。（一）增溶剂的概述在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。（一）增溶剂的概述定义：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程，叫增溶。具有增溶能力的表面活性剂叫增溶剂。被增溶的物质叫增溶质。（二）增溶剂的种类1.非离子表面活性剂（1）吐温类：即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯吐温20：去氧皮质酮、维生素A醋酸酯吐温40和吐温60：巴比妥吐温80：维生素E、黄体酮1.非离子表面活性剂（2）卖泽类：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯单硬脂酸酯可用维生素A、D、E的增溶。（3）聚氧乙烯脂肪醇醚类平平加0，平平加A。2.阴离子型表面活性剂有强烈的生理作用（溶血和刺激黏膜），一般供外用制剂使用。肥皂类硫酸化物磺酸化物常用增溶剂聚山梨酯（吐温）卖泽（聚氧乙烯脂肪酸酯）脂肪酸钠（三）常用增溶剂的选用1.增溶剂用量的选择增溶体系是溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图确定。制作三元相图：按一组比例取增溶剂和增溶质混匀，分别滴加纯化水，计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数，并绘入三角坐标图中。2.根据增溶剂与药物的性质选择一般非离子增溶剂的增溶能力较离子型强；HLB值越大，对极性强的药物增溶效果好，对极性低的药物则相反。（相似相溶）3.根据增溶剂的毒性和溶血性选择毒性、刺激性和溶血性不同，不同的给药途径选择不同的增溶剂。1）毒性、刺激性：阳离子性阴离子型非离子型非离子型表面活性剂口服无毒；同类型表面活性剂给药途径不同，毒性：静脉口服外用3.根据增溶剂的毒性和溶血性选择2）溶血性：阳离子、阴离子表面活性剂毒性大、溶血作用强，不能用于注射剂；吐温类表面活性剂较其他聚氧乙烯类溶血作用小：吐温20吐温60吐温40吐温80;浓度小，溶血作用弱。增溶机理一般认为胶束内部与液体烃近似，因此如在CMC浓度以上的活性剂溶液中加入难溶于水的有机物质时，就得到溶解的透明水溶液，称为增溶现象。例如，常温下，乙苯基本不溶于水，但在100mL0.3mol/L的十六酸钾溶液中可溶解3g。增溶机理从图中可以看到，在表面活性剂浓度小于CMC时，2-硝基二苯胺溶解度很小，而且不随表面活性剂浓度改变。在CMC以上，溶解度随表面活性剂浓度的增加而迅速上升。表面活性剂溶液浓度超过CMC越多，微溶物就溶解得越多。被增溶物在胶团中的增溶方式有四种：（1）增溶于胶团内核饱和脂肪烃、环烷烃及苯等不易极化的非极性有机化合物，一般被增溶于胶团的内核中，就像溶于非极性碳氢化合物液体中一样（图5-5a）。增溶方式（2）增溶于表面活性剂分子间的“栅栏”处长链醇、胺等极性有机分子，一般以非极性碳氢链插入胶团内部，而极性头处于表面活性剂极性基之间，并通过氢键或偶极子相互作用（图5-5b）。增溶方式增溶方式（3）吸附于胶团表面一些既不溶于水也不溶于非极性烃的小分子极性有机化合物，如苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于胶团的外壳或部分进入表面活性剂极性基层而被增溶（图5-5c）。在非离子表面活性剂溶液中，此类物质增溶于胶团的聚氧乙烯外壳中。增溶方式（4）增溶于胶团的极性基层对短链芳香烃类的苯、乙苯等较易极化的碳氢化合物，开始加溶时被吸附于胶团-水界面处，加溶量增多后，插入定向排列的表面活性剂极性基之间，进而更深地进入胶团内核。在聚氧乙烯基为亲水基的非离子表面活性剂胶团溶液中，苯加溶于胶团的聚氧乙烯外壳中（图5-5d）。增溶方式图5-5增溶方式示意图增溶的方式：a内部溶解型b交错插入型c表面吸附型d外壳溶解型苯、甲苯水杨酸对羟基苯甲酸苯、甲苯水杨酸对羟基苯甲酸二、助溶剂一）概述1.助溶剂的定义助溶是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成的可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。一）概述2.助溶剂的作用机理1）络合：I2+KI→KI3=K++I3-碘酊中碘化钾与碘形成可溶性络合物而增加碘的溶解度，碘化钾可使碘在水中的溶解度从0.03%提高到5%。2.助溶剂的作用机理2）形成复合物（复盐）苯甲酸钠对咖啡因的助溶作用。苯甲酸钠与咖啡因形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1：5变为1：1.2。2.助溶剂的作用机理2）形成复合物（复盐）水杨酸钠咖啡因的溶度羟基活性氢羰基亲核氧原子水杨酸钠咖啡因2.助溶剂的作用机理（3）形成分子缔合物例如茶碱在水中溶解度为1∶100，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。2.助溶剂的作用机理4）复分解反应形成可溶性盐常以有机酸盐作助溶剂与离解型药物发生复分解反应形成盐而增加溶解度。二）助溶剂的种类根据化学结构可分为三类：1.有机酸及其盐苯甲酸、水杨酸、枸橼酸、对氨基水杨酸及其钠盐2.酰胺或胺类化合物烟酰胺、乙酰胺、乙二胺、乌拉坦及尿素等二）助溶剂的种类3.其他无机盐：碘化钾、磷酸钠多聚物：PEGPVP酯类：多元醇丙二醇、甘油三）常用助溶剂的选用无明显规律，考虑：1.少量助溶剂即产生显著助溶效果2.不降低药效和稳定性3.无刺激无毒副作用三）常用助溶剂的选用常见难溶性药物与助溶剂（表4-2）第三节乳化剂一、概述（一）乳化剂的定义将两种互不相溶的液体制成均匀分散的多相稳定体系，必须加入第三种物质起乳化作用，这种起乳化作用的物质称为乳化剂。（一）乳化剂的定义乳剂中水或水性溶液称为水相，用W（water）表示；另一与水不混溶的相则称为油相，用O（oil）表示。普通乳剂液滴大小0.1～10μm。亚微乳：0.1～1.5μm，静脉注射用的乳剂应为亚微乳。微乳(或称胶团乳剂、纳米乳)：＜0.1μm，为透明液体。稳定。乳剂的基本组成乳剂是由水相、油相、乳化剂组成的液体药剂。（