再生障碍性贫血

再生障碍性贫血董玲1学时目的要求掌握：掌握再障临床分类；临床表现；实验室检查；治疗原则熟悉：熟悉再障发病机制；诊断及鉴别诊断CompanyLogo讲授内容定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7一、概述定义:再生障碍性贫血(aplastlcanemla,AA，简称再障)是一种可能由不同原因和机制引起的骨髓造血功能衰竭综合征。主要表现为:骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染,免疫抑制治疗有效。概述临床表现贫血、出血、感染分型重型（SAA）、非重型（NSAA）、分型根据患者的病情、血象、骨髓象及预后：重型(SAA)非重型(NSAA)。曾有学者将非重型进一步分为中间型和轻型，从重型中分出极重(VSAA)病因：先天性（遗传性）后天性（获得性）。获得性AA根据是否有明确诱因分为继发性和原发性（无明确诱因）。国内：急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I）慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）流行病学欧美：4.7-13.7/10万人口日本：14.7-24.0/10万人口中国：7.4/10万人口老年人较高，男、女无明显差异CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7病因病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19化学因素：药物：抗生素、抗肿瘤苯杀虫剂放射因素CompanyLogo发病机制造血干/祖细胞缺陷T细胞介导的骨髓免疫损伤造血微环境损伤CompanyLogo发病机制包括量和质的异常。CD34+↓其CD34+具有自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力↓，对造血生长因子（HGFS）反应差。1.造血干/祖细胞缺陷（种子学说）发病机制造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功2.造血微环境异常（土壤学说）发病机制骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN-γTNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。3.T细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说）CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7临床表现快速进展的贫血感染、发热广泛出血，甚至颅内出血重型再障非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻贫血、出血、感染CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7实验室检查血象SAA：重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，(网)RC0.005，15×109/L，WBC2×109/L，N:0.5×109/L，L↑，BPL20×109/L。NSAA：全血细胞↓外周三系减少，淋巴细胞比例升高再障血象（低倍镜）全血细胞减少，L↑•SAA多部位骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少，且形态大致正常，淋巴细胞、非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚。•NSAA多部位骨髓增生减低，脂肪滴较多粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。•骨髓活检：造血组织均匀减少二、骨髓象再障骨髓象（低倍镜）骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等再障骨髓象（油镜）以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主骨髓活检（低倍镜）造血组织明显减少骨髓活检（高倍镜）以脂肪细胞为主有SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低NSAA骨髓象：有核细胞增生减低SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检三、发病机制检查•CD4＋／CD8＋细胞比值↓,Th1:Th2型细胞比值↑•造血负调控因子：血清IL－2、（γ-干扰素）IFN－γ、（肿瘤坏死因子）TNF↑•骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断MDS，或AA发生转化为克隆性疾病•骨髓铁染色示贮铁↑，NAP（中性粒细胞碱性磷酸酶）染色强阳性•溶血检查均阴性CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7诊断标准•1.全血细胞减少，网织红细胞1%,淋巴细胞比例升高。•2.一般无肝、脾肿大•3.骨髓多部位增生减低（＜正常50%）或重度减低（＜正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚；骨髓活检造血组织↓•4.除外引起全血细胞减少的疾病（PNH、Fanconi贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少等）•一般抗贫血药物治疗无效举例：一例SAA患者血常规结果•WBC1.30×109／L•[N]0.36×109/L•HGB58g/L•PLT15×109／LAA分型诊断标准1.SAA-I型：又称AAA发病急，贫血进行性加重，常伴有严重感染或（和）出血血象具备下列三项中两项：网织红绝对值＜15X10-9/L，中性粒细胞＜0.5X10-9/L和血小板＜20X10-9/L。骨髓增生广泛重度减低如SAA-I型的中性粒细胞＜0.2X10-9/L则为极重度再障（VSAA）2.NSAA：又称CAA指达到SAA-I型的诊断标准的AA。如NSAA病情恶化，临床、血象、骨髓象达SAA-I型诊断标准，称SAA-II型CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7鉴别诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS-RA）Fanconi贫血（FA）又称先天性AA自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征急性造血功能停滞急性白血病（AL）恶性组织细胞病鉴别诊断PNH1、相同点：①全血细胞↓②可呈骨髓增生低下③可无血红蛋白尿的发作2、不同点：①典型者有血红蛋白尿发作史②溶血试验阳性：ham（酸溶血试验）、cof（蛇毒因子溶血试验）、mclst（微量补体溶血敏感试验）③外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞鉴别诊断MDS-RA1、相同点：①全血细胞↓②网织红可↓2、不同点：①病态造血②幼RBC糖原染色（+）③染色体核型异常鉴别诊断FA（Fanconianemia）又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病1、相同点：可全血细胞减少2、不同点：①伴发育异常；皮肤色素沉着,骨骼畸形,器官发育不全。②可发现Fanconi基因鉴别诊断自身抗体介导的全血细胞减少包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少不同点：①前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼稚细胞有自身抗体②网织红不↑/↓③骨髓中易见到“红系造血岛”④T辅助细胞Ⅱ、CD5+B细胞增多,血清IL-4和IL-10增高⑤激素或丙球疗效较好鉴别诊断急性造血功能停滞1、相同点：与SAA-I相似2、不同点：①常在溶血.感染或接触某些毒物时发生②骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞③积极支持治疗下,常于一个月内恢复鉴别诊断低增生性白血病1、相同点：全血细胞↓2、不同点：①骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）增多②染色体异常恶组1、相同点：全血细胞减少及其相应表现2、不同点：①非感染性高热②黄疸③骨髓中可找到异常组织细胞MDS-RA骨髓象红系等病态造血为主急性白血病骨髓象原始幼稚细胞增生恶性组织细胞病骨髓象可见异常组织细胞MDS病态造血Pelger-Hüet畸形环形中性杆状核粒细胞双核晚幼红细胞巨核系病态造血淋巴样小巨核细胞RAS骨髓象CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7治疗原则1.全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接触2.造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平，保护重要脏器功能3.防治出血和感染4.以各种方法刺激骨髓再生5.考虑是否可行BMT治疗(一)支持治疗1.保护措施预防感染（注意饮食及环境卫生，SAA保护性隔离）避免出血（防止外伤及剧烈运动）杜绝接触各类危险因素（包括对骨髓损失和抑制血小板的药物）酌情预防性给予抗真菌药物必要的心理护理。2．对症治疗纠正贫血（血红蛋白＜60g/L）控制出血（用促凝血药物）控制感染护肝药物治疗二、针对发病机制的治疗1.免疫抑制治疗（1）ALG／ATG（抗淋巴/胸腺细胞球蛋白）:马ALG10～15mg/kg×5天；兔ATG3～5mg/kg×5天适合于急性再障用药前做过敏试验，用药中用糖皮质激素防止过敏反应；可与环胞素A组成强化免疫抑制方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重。（2）.环孢素A：3～5mg/(kg·d)疗程长于一年。适合于全部再障注意药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反应环胞素作用机理：①抑制TS细胞。②抑制白介素-2的释放。③免疫调节作用，它可以调整Th/TS的比值（3）.其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺大剂量甲基强的龙、大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗再障治疗2.促造血治疗（1）雄激素治疗适用于全部再障康力龙（司坦唑醇）2mgtid或安雄（十一酸睾酮）40mgtid达那唑0.2gtid丙酸睾酮100mg/d肌注（2）造血生长因子适用于全部再障，特别是用于SAA，GM－CSF（粒-单系集落因子）或G－CSF（粒系集落因子）5μg/(kg.d)、EPO(红细胞生成素）50-100U/(kg.d)一般在免疫治疗后使用。维持3个月以上治疗3.造血干细胞移植40岁以下无感染及其他并发症有合适供体SAA患者可考虑造血干细胞移植重型再障的治疗策略重型再障年轻患者老年患者相合同胞供体有相合同胞供体干细胞移植没有强化免疫抑制治疗治疗反应没有有相合无关干细胞移植复习思考题1.再生障碍性贫血的诊断标准分型诊断标准2.再障需要与哪些疾病鉴别诊断3.再障的主要治疗原则