再生障碍性贫血的治疗进展

再生障碍性贫血的治疗进展山东省立医院血液科闵捷再生障碍型贫血是一组造血组织功能衰竭综合征，平均发病率为0.74/10万，南北方无差异，青壮年多见（4-47岁）。骨髓中无恶性细胞，无网状纤维增生。一.病因原发性：病因不明。继发性：药物、化学物质、放射线、病毒感染（如EB、巨细胞、登革热病毒）、免疫因素、遗传因素（如Fanconi综合征）等。二.机理1.造血干细胞缺乏或缺陷：干细胞质或量的异常，不能分化、增殖，TC亚群，NRC质或量异常，单核-巨噬细胞分泌功能失调，使TNF和前列腺素E2增加，造血干细胞移植可有效。2.造血微环境缺陷，毛细血管减少。3.免疫异常：T8（抑制T细胞）活性增高，T4/T8比例倒置，造血免疫调节因子增加。三.诊断1.症状、体征：贫血、出血、发热等。2.实验室检查：血象、骨髓象、骨髓活检、NAP等。3.诊断标准：1）全血细胞减少，RC绝对值减少；2）一般无脾肿大；3）骨髓至少一个部位增生低下（如增生活跃，则巨核细胞减少）；4）能除外引起全血减少的其他疾病；5）一般的抗贫血治疗无效。急性再障（重型再障Ⅰ型）的诊断标准1.临床表现：发病急，贫血呈进行性加重，常伴严重感染和/或内脏出血。2.血象：除Hb下降较快外，需具备以下之中2项（1）RC1%，绝对值15×109/L；（2）WBC明显减少，中性粒细胞绝对值0.5×109/L；（3）PLT20×109/L。3.骨髓象（1）多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞团增多，如增生活跃则有淋巴细胞增多；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。慢性再障的诊断标准1.临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。2.血象：Hb下降较慢，RC、WBC、中性粒细胞及PLT均较急性再障为高。3.骨髓象（1）三系或两系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红比例升高，巨核细胞明显减少；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。4.病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障II型。国外诊断标准1.重型再障：1）骨髓细胞增生程度正常的25%；如正常的50%，则造血细胞应30%；2）血象：应具备下列中2项（1）粒细胞0.5×109/L，RC1%或绝对值4×109/L；（2）PLT20×109/L。如中性粒细胞0.2×109/L则为极重型。2.轻型再障：（1）骨髓增生减低；（2）全血细胞减少。四.特殊类型的再障1.先天性再障（Fanconi综合征）：是常染色体隐性遗传的疾病，表现为家族性骨髓增生低下，多于10岁内发病，男女，可合并多种畸形，如皮肤色素沉着、肾、脾萎缩、拇指或桡骨缺如、小头颅等，仅少数可存活至成年。2.肝炎后再障多见于丙型肝炎病毒，可直接抑制或损伤造血微环境，青少年多见，常在肝炎后6个月内发病，病情凶险，90%以上在平均10周内死亡，应及早行BMT。3.妊娠性再障再障于妊娠时发生，产后或中止妊娠后好转，再次妊娠时可复发。4.纯红再障本病仅累及红细胞，约占再障的3%。（1）先天性：于婴幼儿发病，大剂量激素治疗1月以上无效，可合并发育障碍、心衰、感染等而死亡。（2）获得性：见于青壮年女性，病因未明，半数可有胸腺瘤或其他免疫性疾病如SLE等。切除胸腺瘤、雄激素或免疫抑制剂治疗有效。5.纯白再障与自身免疫有关，70%患者同时患有胸腺瘤，血清中可分离出一种IgG，破坏粒、单前期细胞，使骨髓中粒细胞减少，而红细胞和巨核细胞正常。应用免疫抑制剂及切除胸腺瘤可能有效。6.AA-PNH综合征AA患者有约10%可合并PNH（AA-PNH，AA伴PNH）；PNH患者有25%可合并AA（PNH-AA，PNH伴AA）。AA、PNH之间可相互转化。五.治疗治疗原则：1.支持治疗2.分型治疗3.早期治疗4.坚持治疗5.维持治疗6.联合治疗6（一）支持治疗1.贫血：Hb60g/l，可给予RBC输注，1-2次/周，使Hb升至70g/l以上。2.出血：PLT20x109/L时患者可有自发性出血，此时可给予PLT输注；女性患者可于月经来潮前7-10天肌注丙酸睾丸酮10mg/d,直至月经期结束。3.抗感染治疗：合理应用抗生素。（二）慢性再障的治疗1.雄激素（Adr）：是治疗急慢性再障的首选药物，可使G0期CFU-S进入增殖周期，并促进肾脏分泌EPO。Adr在体内还原成5α及5β双氢睾酮（DHT）后发挥作用。常用药物为康力龙6-12mg/d或达那唑600-800mg/d，单用有效率在慢性再障可达50-60%，急性再障20%；与ATG/ALG、CsA、甲强龙有协同作用。疗程一般应半年，在Hb正常后继续用药2年，并逐渐减量。2.神经兴奋药如一叶秋碱，可兴奋植物神经及脊神经，改善造血微环境。用量为16mg/d,肌肉注射。副作用为肌肉震颤、手足麻木、转氨酶升高等。此外，还有莨菪类及士的宁等。3.左旋咪唑可调节细胞免疫，增强辅助性T细胞（TH细胞）的功能。用量为50mgtid,服用3天停药4天，再重复应用。一般在2月左右显效。4.强的松可促进Hb增长，控制溶血，但目前机理不清。用量为15-40mg/d，效果不肯定。常与以上方法联合应用。5.切脾（1）目的：可去除RBC、WBC、PLT破坏的场所，清除产生的抗体。（2）有效率：国外报道为60%，国内报道22-39%。（3）指征：骨髓增生活跃，RC2%，出血较重，内科治疗无效且危及生命者。三重型再障的治疗1.抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）是重型再障的一线用药，ALG5-10mg/kg•d,ALG15-20mg/kg•d,连用5天为一疗程。间隔2-3月后可应用第2疗程。ATG/ALG的副反应：（1）类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛等，故用前应做过敏试验。（2）血清病反应：ATG/ALG治疗后7-14天，患者出现高热、皮疹、关节痛、蛋白尿。（3）感染和出血加重。（4）继发其他克隆性疾病如AML、MDS、PNH等。（5）少数患者可有肝肾功能损害。2.环孢菌素A（CsA）是一种特异性较强的免疫抑制剂，也是重型再障的一线用药。常用剂量为3-6mg/kg·d,一般不超过8mg/kg·d，疗程不少于半年，多数需1-2年，待血象正常后才考虑减量或停药；用药期间需定期检查肝、肾功能；复发者仍按初始剂量给药。不良反应有牙龈及毛发增生、皮肤色素沉着、肝功能损害等。患者如有下列指标之一，提示对CsA有较好反应：（1）骨髓G/E＞0．6；（2）CsA能促进体外CFU-GM生长；（3）白细胞抗原DR2位点阳性；（4）血清HL-2增高；（5）BMMNCINF-γmRNA阳性；（6）具有HLAⅡ类基因单倍型。3.甲强龙（MP）无条件应用ATG/ALG及CsA的患者，可选用MP。单用效果差，多与雄激素、ATG/ALG、CsA联用。常规剂量为2mg/kg·d,疗程4-8周；大剂量应用，MP初始剂量为20-30mg/kg·d,3天后减量，疗程1月。副作用：感染、高血压、高血糖、消化道出血、骨关节缺血性坏死、精神异常等。优点：半衰期短，副作用轻，对肾上腺皮质的抑制作用较弱。4.大剂量免疫球蛋白（HDIG）单用HDIG治疗SAA鲜见报道，有人观察与Adr连用治疗SAA的有效率为45%，CAA的有效率为70%。适用于以下情况：（1）肝炎相关性再障伴肝肾功能有损害者（2）SAA合并感染者；（3）SAA伴血小板严重减少，出血重，输血小板无效者。治疗方案1）0.4g/(kg·d)×5d2）1.0g/(kg·d)×2d均为静脉输注，间隔1个月后可重复给药。其作用可能是暂时性封闭单核-巨噬细胞系统，封闭淋巴细胞上IgGFc受体的抗体，并作用于带有抑制性T细胞功能的Fc受体而发挥疗效。HDIG的副作用少而轻微，但对其临床适应症应严加控制。5.造血细胞生长因子（HGFs)国内常用的有G-CSF、GM-CSF、IL-3、EPO等。常与Adr、ALG/ATG,、CsA等合用。常用剂量为：GM-CSF或G-CSF300ug/次，Epo4000-6000U/次，每日或隔日用药，疗程3月。常见的副作用有发热、头痛、肌肉痛、关节痛等，一般多能耐受。目前尚未见与HGFs相关的晚期克隆性疾病发生。6.Allo-BMT（1）适用于40岁的患者及重型再障患者。（2）但据美国报道，近期有效率与长期生存率与免疫抑制剂组无明显差异。（3）移植前应减少输血，输血20次者效果好。（4）女性供者妊娠前、未输血者效好。（5）同性间移植或男性供者效好。7.脐血（1）每份80-100ml，轻者1次/周，重者2-3次/周。（2）每例最少输5份，血交叉相合即可。（3）1份即可满足成人所需，可与Adr合用。（4）优点：来源丰富，富含造血干细胞，抗原抗体反应弱，收集方法简单，易长期保存。8.单克隆抗TC抗体（1）能特异性地与T细胞起反应，而对造血干细胞无毒性作用。（2）适用于急性再障。（3）国外应用T-101、OKT-3、OKT-10等。（4）国内应用W-338（OKT-3）或W488（OKT-8）。谢谢