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第三节再生障碍性贫血一.概述再生障碍性贫血（AA）是由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭，临床呈全血细胞减少的一组综合征，表现为贫血、出血和感染。中国发病率为0.74/10万二.病因和发病机理（一）病因：原发性：大部分，原因不明继发性：1.药物及化学物质：氯霉素、抗肿瘤药物、磺胺类2.电离辐射：X线、放射性核素3.感染：病毒性肝炎（二）发病机理1.造血干细胞减少或有缺陷AA患者骨髓祖细胞的体外培养显示：粒-巨噬细胞系祖细胞、红细胞系祖细胞减少2.骨髓造血微环境的缺陷少数患者骨髓移植后供体细胞不能很好增殖，骨髓基质细胞移植后，能恢复其造血功能（二）发病机理3.免疫机制异常T细胞亚群分布异常，辅助T细胞/抑制T细胞比例倒置，去除T细胞后，体外培养可见细胞集落增加。免疫抑制治疗再障有确切效果。4.遗传倾向：易感性三.临床表现急性型：发病急，病情重，进展迅速。慢性型：以贫血起病，进展缓慢，出血、发热少见。贫血、出血、感染三.临床表现纵膈窗肺窗三.临床表现出血四.实验室检查1.血象：特点是全血细胞减少，但三系减少程度不一。少数患者可呈二系细胞减少。网织红细胞计数降低。贫血一般为正细胞正色素性。四.实验室检查2.骨髓象骨髓穿刺可见脂肪滴增多，骨髓小颗减少。多部位穿刺涂片增生不良，三系造血有核细胞均减少，非造血细胞成分如淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞和单核-巨噬细胞增多。四.实验室检查轻型或慢性病例骨髓中仍可残存造血增生灶。该部位穿刺涂片可见有核细胞增生良好，但伴有巨核细胞减少。在判断造血功能上，骨髓活检优于骨髓穿刺，主要特点是骨髓脂肪变，三系造血细胞和有效造血面积均减少。五.诊断和鉴别诊断（一）诊断1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。2.一般无脾大。3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如PNH、MDS、急性造血功能停滞、MF、急性白血病等。5.一般抗贫血药物治疗无效重型的划分标准：骨髓象：骨髓增生小于25%或25%-50%，并且造血细胞30%血象须具备以下三项中的两项或以上：①中性粒细胞＜0.5×109/L②血小板＜20×109/L；③网织红细胞＜20×109/L其中中性粒细胞＜0.2×109/L者称极重型AA(verysevereaplas-ticanemia，VSAA)。1987年第四届全国再障学术会议：急性再障称为慢性再障后期发生恶化者称为重型再障Ⅰ型(SAA-Ⅰ)重型再障Ⅱ型(SAA－Ⅱ)（二）鉴别诊断1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）网织红细胞计数增高，骨髓呈幼稚红细胞，血红蛋白尿（酱油色尿）发作，酸化血清溶血试验阳性，尿沉渣中含铁血黄素阳性2.骨髓增生异常综合征（MDS）外周血象可呈全血细胞减少，但也可为一系或二系减少。多数患者骨髓增生活跃，早期细胞增多，出现病态造血为其特点。（二）鉴别诊断3.低增生性白血病老年人，外周血全血细胞减少，骨髓象增生减低，原始细胞数达到白血病的诊断标准4.其他原因引起的血细胞减少六.治疗1.去除病因：禁用对骨髓有抑制的药物2.支持治疗①输血适应征：Hb﹤60g/L（尽量少输血）②防治感染和出血3.刺激骨髓造血雄激素：增加EPO的产生，加强造血干细胞对其敏感性；促进多能干细胞增殖和分化常用药物：丙酸睾丸酮、司坦唑醇（康力龙）、安雄疗程3个月以上，半年无反应确定无效副作用：雄化、肝损害3.刺激骨髓造血其他药物：一叶秋碱（改善骨髓微循环）、莨菪碱4.免疫抑制剂：再障发病有免疫因素介入，此是免疫抑制治疗的理论基础。常用的免疫抑制剂有抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）和环孢素。ATG或ALG是异种蛋白，副作用有过敏反应和血清病等。环孢素对肝肾有损害作用。免疫抑制治疗的远期副作用是获得性克隆性疾病，如PNH和MDS，但国内少见。皮疹肾损害蛋白尿1.类过敏反应，主要表现为输注过程中出现的发热，多样性皮疹，关节和肌肉酸痛等；2.血清病反应，多发生在ATG治疗后7-14天，主要表现为高热，皮疹、关节酸痛和蛋白尿等，严重者可出现喉头水肿；3.感染和出血加重；4.肝肾功能损害，发生率很低。ATG的常见副作用：为避免以上不良反应的发生，使用ATG需要同时应用糖皮质激素，总疗程建议维持4周。应用ATG的最初几天，淋巴细胞计数持续下降，然后在1个星期或2个星期内回复至用药前的水平。CsA治疗再障的可能机制为抑制Ts细胞的增殖与活化通过抑制mRNA的转录抑制IL-2的释放CsA不良反应肝肾功能异常、胆红素血症、胃肠道反应、牙龋增生、皮疹、多毛、高血压、头晕、高血糖等由于ATG和CsA通过不同的机制发挥作用，联合应用可产生协同作用，其疗效优于单独应用ATG或CsA应用ATG联合CsA免疫抑制治疗，反应率为60%-80%；5年生存率可达75%-85%SAA患者接受标准IST治疗后，约三分之一的患者血细胞计数可长期维持正常水平11年无失败生存率(failure-freesurvival)，即无复发、未发生PNH、MDS、AML或实体瘤的生存率为39%3-4年的总生存率为65%-70%，30-40%的患者年龄越小，IST的治疗效果越好。儿童5年存活率超过90%，大于60岁的年长的成人的存活率约为50%。有学者称：将CsA用至12个月，然后再缓慢减量，复发率可降至8%治疗重型再障：环孢素、大剂量甲基泼尼松及大剂量丙种球蛋白。可改善患者血液学指标，且治疗过程中产生的不良反应较轻微，可以显著提高患者机体免疫系统调节作用以外，还具有促进患者血小板快速生成的作用。此外，还能显著增强机体抗感染能力和止血功能等诸多作用，最终缓解SAA患者的临床症状。环孢素对雄激素治疗失败的非重型再障也有一定疗效，不良反应：肝损害、肾毒性。6.造血细胞因子：G-CSF，GM-CSF，EPO等有学者认为G-CSF可能增加再障转变成为MDS/AML以及PNH的风险。5.骨髓移植：急性再障和重型再障。年龄40岁脐血移植HLA相合同胞供者移植HLA相合无关供者移植根据供者的不同Allo-HSCT分为如何减少移植排斥和GVHD的发生是今后HSCT的需要解决的主要难题。7.中医中药：补肾活血类药物七.预防氯霉素苯七.预防氯霉素苯