阿西替尼临床治疗管理策略

1阿西替尼临床治疗管理策略2PFS，无进展生存期。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。用药时长和适当的药物暴露量对于阿西替尼发挥最佳疗效有重要意义阿西替尼治疗经细胞因子和索拉非尼治疗失败的患者，随着治疗时间的延长，肿瘤体积不断缩小阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越明显阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越长采用剂量滴定法提高阿西替尼暴露量3细胞因子和索拉非尼治疗失败患者使用阿西替尼治疗后，肿瘤随治疗时间延长而逐渐缩小SLD，病灶直径之和。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。4提高阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积AUC，曲线下面积；B/L，基线。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。5阿西替尼暴露量越高，患者的无进展生存期越长1012研究：每个周期的中位AUC=344h⋅ng/mL1023研究：每个周期的中位AUC=304h⋅ng/mL1035研究：每个周期的中位AUC=471h⋅ng/mL临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。6为什么要进行剂量滴定~5710观察到的中位数5710观察到的中位数滴定之前滴定之后mRCC患者的PK数据显示，以5mgBID为初始剂量进行治疗，暴露量偏低的患者，通过剂量滴定，可以优化血浆暴露水平最大BID剂量最大BID剂量PK，药代动力学；mRCC，转移性肾细胞癌。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。中位AUC0-12；ng⋅hr/mL（全距）5mgBIDN=1297mgBIDN=3010mgBIDN=16滴定之前231(42-931)160(32.8-443)129(31.9-304)滴定之后231(42-931)225(45.9-620)258(63.9-608)7HTN，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准。研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料Axis试验阿西替尼剂量调整指南剂量增减应当以个体的安全性和耐受性为依据第2周后，符合以下条件的患者可以将剂量递增到7mgBID：–血压正常，未使用降压药物，可耐受5mgBID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应第4周后，符合以下条件的患者可以将剂量再递增到10mgBID：–血压正常，未使用降压药物，可耐受5mgBID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至暂时或永久停用药物–必要时，剂量可减至3mgBID，再减至2mgBID–剂量下调后，仍应维持BID给药方案8阿西替尼治疗mRCC如何达到最佳获益观察到临床获益后继续治疗阿西替尼治疗要达到最佳获益，患者应当维持最佳/适当剂量：以5mgBID开始治疗对不良事件进行适当预防并及时处理酌情调整剂量9阿西替尼若干不良事件的处理方法10阿西替尼相关不良事件（不包括高血压和蛋白尿）的剂量调整指南研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料a对于对症用药可控制的3级非血液学毒性，或者无症状的3级实验室生化结果异常，经研究者决定后，可以保持原剂量水平继续治疗；b对于4级淋巴细胞减少，或者无症状的4级实验室生化结果异常，研究治疗可以继续进行，而无需暂停；与治疗有关的不良事件a干预措施1级保持原剂量水平2级保持原剂量水平与治疗有关的3级非血液学毒性a剂量下调1个剂量水平与治疗有关的4级非血液学毒性，或者4级血液学毒性b暂停用药；待不良反应降至CTCAE级别≤2级后，以较低剂量水平恢复治疗，11PPE，手足综合征。阿西替尼若干不良事件的处理方法我们将讨论下列不良事件：–腹泻–高血压–疲劳–恶心/呕吐–发声困难–PPE–甲状腺功能减退–蛋白尿12腹泻13抗癌治疗相关性腹泻的机制EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。LoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.•分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明•抗癌治疗引起腹泻的方式/可能机制:靶向药物机制抗EGFR抑制EGFR引起氯离子增加，导致分泌性腹泻抗VEGFR直接损伤肠粘膜mTOR抑制剂肠道菌群改变吸收不良夫拉平度抑制EGFR引起氯离子增加，导致分泌性腹泻增强促分泌素作用直接损伤肠粘膜通过抑制c-KIT影响Cajal细胞硼替佐米自主神经功能障碍伊马替尼影响Cajal细胞直接损伤肠粘膜14腹泻是分子靶向抗癌药物治疗中出现的常见不良事件癌症患者接受分子靶向药物治疗时的腹泻发生率a药物与细胞毒化疗联合使用AdaptedfromLoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.1MotzerRJ,etal.Cancer.2010;116:4256-4265.2HudesG,etal.NEJM.2007;356:2271-2281.药物腹泻发生率参考资料阿西替尼51%(3-4级10%)研究报告A04061032。归档资料厄洛替尼55%(3-5级6%)68%(3-4级12%)aShephardetal.2007Herbstetal.2005依维莫司30%(3级1%)Motzeretal.20101temsirolimus27%(3或4级1%)Hudesetal.20072吉非替尼60%至60%(2级8%)58%(3-4级3%)*Fukuokaetal.2003Herbstetal.2004伊马替尼45%Demetrietal.2002拉帕替尼40%(3级10%)60%(3-4级13%)Burrisetal.2005Geyeretal.2006索拉非尼48%(3-4级3%)Escudieretal.2009舒尼替尼20%(2-3级3%)Motzeretal.200615腹泻分级1,2ADL，日常生活活动。13.0版《美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准》.2006.24.0版《美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准》.2009.CTCAE1级2级3级4级5级第3版每日排便次数较基线增加＜4次；肠道造瘘排出量较之基线轻度增加每日排便次数较基线增加4-6次；静脉补液时间＜24小时；肠道造瘘排出量较之基线中度增加；不影响日常活动每日排便次数较基线增加≥7次；静脉补液时间≥24小时；需住院；肠道造瘘排出量较之基线重度增加；影响日常活动造成危及生命的后果（如血流动力学崩溃）死亡第4版每日排便次数较之基线增加＜4次；肠道造瘘排出量较之基线轻度增加每日排便次数较之基线增加＜4次；肠道造瘘排出量较之基线中度增加每日排便次数较之基线增加≥7次；失禁；需住院；肠道造瘘排出量较之基线重度增加；日常生活自理受限造成危及生命的后果；需要立即干预死亡16研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料腹泻的发生率和严重程度治疗中出现的腹泻美国国家癌症研究所，CTCAE；3.0版。2006。阿西替尼索拉非尼各级n(%)3/4级n(%)各级n(%)3/4级n(%)197(54.9)38(10.6)189(53.2)26(7.3)17腹泻的处理•益生菌可降低腹泻频率和严重程度•膨胀剂/纤维素或胰酶治疗也有一定帮助•评估基线期排便习惯•排查合并用药•告知患者可能会发生腹泻•给患者开止泻药，并嘱其在腹泻首次发生时服用•饮食调节•口服补液，止泻药：洛哌丁胺或地芬诺酯•积极暂停治疗，以防腹泻加重至3级或4级CanUrolAssocJ.2007;1:S41-S54.4研究报告。A04061032。辉瑞公司归档资料•3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；待降至CTCAE级别≤1级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平•门诊静脉补液•对于4级患者，考虑住院补液，让肠道休息1WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.2WoodLS.ClinJOncolNurs.2009;13(suppl):13-18.3KollmannsbergerC,etal.基线期评估和患者教育1-2干预措施1-21级或2级1,23级或4级3,418高血压19美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。高血压定义及CTCAE分级定义血压病理性升高；血压反复升高超过140/90mmHg(NCI-CT)分级BP，血压；SBP，收缩压；DBP，舒张压；WNL，在正常范围之内。1级2级3级4级5级高血压前期（SBP120-139mmHg或DBP80-89mmHg）1级高血压（SBP140-159mmHg或DBP90-99mmHg）；需要医学干预；重复出现或持续（≥24hr）；原先血压正常的患者，舒张压升高20mmHg，或血压140/90mmHg，并伴有症状；需要单药治疗2级高血压（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）；需要医学干预；需要使用不止一种降压药物，或需要比之前更强的降压治疗造成危及生命的后果（如恶性高血压、暂时性或永久性神经功能缺损、高血压危象）；需要紧急干预死亡20高血压分级：JNC18岁以上成人血压分级：JNC7高血压：血压反复升高超过140/90mmHg--收缩压超过140mmHg，舒张压超过90mmHgJNC，美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会。美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会第七次报告，美国卫生和公共服务部，美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所，美国国家高血压教育计划。2004。JNC7血压分类收缩压(mmHg)和/或舒张压(mmHg)正常120和80高血压前期120-139或80-89130和85130-139或85-89高血压1级140-159或90-992级≥160或≥100160-179或100-109≥180或≥11021高血压发病机制虽然目前已知高血压发病与一氧化氮有关，但是VEGF信号抑制与高血压之间是否存在机制性关联尚未完全明确可能的机制有两种：–VEGF抑制后，一氧化氮产生减少，由此引起血管收缩，阻力增加–VEGF抑制后，内皮细胞死亡增多，使得毛细血管数量下降，从而导致阻力增加“Maitland等在索拉非尼治疗首日，也就是血药浓度尚未达到稳态之时，便测量到急性血压升高，该结果提示，VSP抑制剂急性抑制内皮细胞来源血管扩张因子，如一氧化氮，是其导致血压升高的主要机制。”Humphreys&Atkins,ClinCancerRes.2009;15(19):5947-9.VEGF，血管内皮生长因子；VSMC，血管平滑肌细胞；EC，内皮细胞；eNos，内皮型一氧化氮合酶；NO，一氧化氮22研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料高血压的发生率和严重程度治疗中出现的高血压美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。阿西替尼索拉非尼各级n(%)3/4级n(%)各级n(%)3/4级n(%)145(40.4)56(15.6)103(29.0)39(11.0)23高血压处理计划：AXIS试验a如果患者暂停阿西替尼治疗，应当对降压药物可能引起的低血压进行密切监测。阿西替尼的血浆半衰期为2-4小时，血压一般会在用药暂停后1-2天内下降。阿西替尼治疗开始之前，应当确保血压控制良好血压升高程度收缩压舒张压处理收缩压150mmHg或舒张压100mmHg如果降压治疗尚未达到最大强度，可以更换或加用降压药，而阿西替尼剂量维持不变如果降压治疗已达到最大强度，可将阿西替尼下调1个剂量水平收缩压160mmHg或舒张压105mmHg暂停用药a；调整降压药物，等血压下降到150/100mmHg之后，立即恢复阿西替尼治疗，并将剂量下调1个剂量水平剂量下调后又出现高血压（收缩压150mmHg）或剂量下调后又出现舒张压100mmHg再将阿西替尼剂量下调1个剂量水平24高血压处理：降压药物•避免使用地尔硫卓和维拉帕米，以防发生CYP-3A4药物相互作用•利尿药和β受体阻断剂可能引起疲劳ACE，血管紧张素转化酶；HCTZ，氢氯噻嗪。