青春期多囊卵巢综合征诊治共识

青春期多囊卵巢综合征诊治共识前言多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因PCOS临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且远期并发症如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加目前认为，对PCOS的诊断应从青春期开始。根据2003年鹿特丹诊断标准，国外青春期PCOS发病率为8.3%～9.13%，国内约为5.74%。PCOS的病理生理学Franks,S.etal,IntJObes.2008,32:1035–1041下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）功能紊乱；胰岛素抵抗和高胰岛素血症；肾上腺内分泌功能异常PCOS的病理生理学ChangRJ,NatClinPractEndocrinolMetab2007,3:688–695高雄激素、高雌激素、黄体生成素增加、卵泡刺激素降低、高胰岛素1.月经改变：青春期PCOS的月经模式主要表现为月经稀发、月经不规律和继发性闭经。约85％女孩在初潮第1年的月经都是无排卵的，但绝大部分在初潮后2年出现规律排卵，持续无排卵少女可能是发生青春期PCOS的高危人群。初潮2年后仍出现月经稀发或闭经者应高度警惕PCOS的发生。青春期月经稀发同时伴有高雄激素临床和生化表现可能是PCOS的特点之一。青春期ＰＣＯＳ主要临床特征2.高雄激素血症患有PCOS的青少年常有多毛症和（或）开始于初潮前或在初潮前后发生的痤疮。国内研究显示，初潮后２～３年的青春期PCOS患者Ferriman-Gallwey评分（F-G评分）、睾酮（T）、游离睾酮（FT）和游离雄激素指数（FAI）都明显有别于同龄青春期对照组患者。青春期PCOS高雄激素诊断主要依赖多毛和血雄激素的测定。对于青春期少女，痤疮非常普遍，并且可能只是一过性现象，而青春期脂溢性皮炎的研究较少，因此不推荐用痤疮和脂溢性皮炎作为青春期PCOS高雄激素的诊断。多毛与高雄激素血症的关系较密切，但目前中国大陆缺乏对青春期女性的体毛评价的研究。青春期ＰＣＯＳ主要临床特征3.超声下卵巢的形态特征正常青春期的多卵泡卵巢其卵泡数量6～10个，直径4～10mm，卵巢基质回声正常，总体积较小；多囊卵巢（PCO）青春期PCOS患者超声下可见卵巢多个卵泡，间质回声增强及体积增大（＞10cm3）。经阴道（有性生活史者）或经直肠超声检测卵巢对于青春期PCOS具有很好的诊断价值。青春期ＰＣＯＳ主要临床特征诊断标准：全球PCOS的诊断是依据“2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会的专家会议”推荐的鹿特丹Rotterdam标准：1、稀发排卵或无排卵2、高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症3、卵巢多囊样改变(polycysticovaries，PCO)：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡数≥12个，和（或）卵巢体积≥10ml。以上三项中具备二项可诊断。排除其它并排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常。PCOS诊断一旦成立，宜进一步检查明确有无胰岛素抵抗、糖耐量异常和异常脂质血症。PCOS的诊断对于青春期PCOS的诊断，必须同时符合2003年鹿特丹诊断标准中的全部3个指标，高雄表现、初潮后月经稀发持续至少２年或闭经、并应包括超声下卵巢体积的增大（＞10cm3）；同时应排除其他导致雄激素水平升高的病因（包括先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等）、其他引起排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、卵巢早衰或下丘脑－垂体闭经，以及甲状腺功能异常）;应注意高风险人群（例如肥胖、多毛症、月经不调），但是医生也应防止青春期PCOS的过度诊断；即使暂时不符合青春期PCOS诊断，但对相关的临床表现如肥胖（参照WHO提出的亚太地区标准，体重指数BMI≥25kg/m2）、多毛症和月经不调也应予以治疗。青春期PCOS的诊断Ferriman–Gallwey多毛评分有专家提出了对初潮2-3年后的青春期月经不规则的青少年，如有以下高危因素，应该进行PCOS的相关筛查：•①家族史(PCOS、男性秃顶、糖尿病、高血压、肥胖)；•②青春期前肥胖；•③胎儿时生长受限、出生后快速生长或过高出生体重；•④肾上腺皮质功能早现或阴毛提早出现；•⑤月经初潮提早；•⑥超重或肥胖与持续无排卵；•⑦高雄激素血症与代谢综合征；•⑧不同疾病情况下的高胰岛素血症，包括胰岛素受体的基因缺陷，先天性脂质营养失调的基因缺陷，因患糖原积累病而接受高剂量口服葡萄糖治疗和I型糖尿病患者。青春期PCOS的筛查相关筛查包括：①是否有血睾酮水平升高及雄激素过多临床表现（中重度多毛；持续存在的痤疮）；②是否有排卵障碍（初潮后2年及以上，月经周期持续短于21ｄ或超过45ｄ；③15岁或乳房发育后2～3年是否仍无月经来潮。青春期PCOS的筛查治疗原则具体包括两方面：基础治疗是生活方式的调整：包括降低体重、饮食调整和锻炼。降低体重减少了外周脂肪生成，减少了胰岛素抵抗，抑制了卵巢雄激素的产生，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状，减少了心血管疾病的风险。需要注意的是，由于青春期患者正处于发育阶段，减轻体重不宜过快，应循序渐进，以不影响正常生长发育为原则。纠正内分泌和代谢异常：包括纠正以高雄激素为主的激素内分泌紊乱以及以胰岛素抵抗为中心的糖、脂代谢紊乱。既要兼顾临床症状体征的改善，也要监控代谢指标，这点尤为重要，不但对于改善临床症状是必要的，而且是预防远期并发症的基础。青春期PCOS的治疗原则青春期PCOS的治疗措施调整生活方式调整月经周期高雄激素血症及多毛、痤疮的治疗高胰岛素血症的治疗社会心理因素的调整调整生活方式为一线治疗方法，尤其对于超重（BMI23～24.9kg/m2）和肥胖（BMI≥25kg/m2）的青春期PCOS患者。调整生活方式，包括饮食控制、运动、行为训练和减重。雄激素过多导致腹部脂肪沉积，从而加剧胰岛素抵抗，过多的胰岛素分泌进一步增加卵巢雄激素分泌，形成了PCOS病理生理的恶性循环。改善腹型肥胖和减少多余体量可能会控制这种恶性循环，改善PCOS的代谢并发症，同时也能减少雄激素的过多分泌。但减轻体重不宜过快，应循序渐进，以不影响青春期正常生长发育为原则。青春期PCOS的治疗-调整生活方式1.周期性使用孕激素：青春期PCOS患者体内常由于不排卵或排卵不好导致孕激素缺乏或不足，子宫内膜受单一雌激素作用而发生子宫内膜过度增生，应周期性使用孕激素对抗雌激素作用。该治疗方案的优点在于对代谢影响小、不抑制或轻度抑制下丘脑－垂体，但不能降低血雄激素水平、无治疗多毛及痤疮的作用；适用于无高雄激素血症、多毛、痤疮症状及无胰岛素抵抗者。用药时间一般为每周期10～14ｄ。推荐首选口服制剂。青春期PCOS的治疗-调整月经周期1.周期性使用孕激素：具体药物：地屈孕酮（10～20ｍｇ／ｄ，10～14ｄ／月）、微粒化黄体酮（100～200ｍｇ／ｄ，10～１14ｄ／月）、醋酸甲羟孕酮（10ｍｇ／ｄ，10～14ｄ／月）、肌注黄体酮（20ｍｇ／ｄ，3～5ｄ／月）。常规用法：在月经周期后半期地屈孕酮10～20mg/d，每月10d，至少每两个月撤退出血1次；撤退出血可以肌内注射黄体酮5～7d，如长期应用仍需肌内注射10d以上才能保护子宫内膜。优点：（1）调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；（2）可能通过减慢黄体生成素（LH）脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。青春期PCOS的治疗-调整月经周期2.短效口服避孕药：适用于有多毛、痤疮、月经量过多或经期延长及有高雄激素血症的ＰＣＯＳ患者。常用药物为达英-35。青春期ＰＣＯＳ患者常常存在肥胖、糖脂代谢紊乱，应用ＣＯＣ之前需对糖脂代谢进行评估。有重度肥胖和糖耐量受损的患者长期服用ＣＯＣ可加重糖耐量受损程度，应联合二甲双胍治疗。同时注意ＣＯＣ的禁忌证。青春期PCOS的治疗-调整月经周期达因-35成分：2mg醋酸环丙孕酮(CPA)和35μg乙炔雌二醇(EE)达因-35作用机制：EE升高SHBG，以降低游离睾酮水平；CPA抑制P450c17/17、20裂解酶活性，减少雄激素合成并在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用；抑制下丘脑-垂体LH分泌，降低卵泡膜细胞雄激素生成达英-35用法：从月经第３～５天开始服用，每日一片，连续应用２１ｄ为一周期。３～６个周期后可停药观察，症状复发后可再用药。青春期PCOS的治疗-调整月经周期3.雌／孕激素序贯治疗：适用于雌激素水平偏低的患者。少数ＰＣＯＳ患者雄激素水平较高、胰岛素抵抗严重，使子宫内膜对单一孕激素无撤药出血反应。该类患者常需要采取雌／孕激素序贯治疗可口服雌二醇２ｍｇ／ｄ，２１～２８ｄ／月，后１０～１４ｄ加用孕激素。青春期PCOS的治疗-调整月经周期高雄的治疗主要针对多毛、痤疮严重的PCOS患者各种短效口服避孕药，复方醋酸环丙孕酮（达英-35）为首选通常，痤疮需治疗3个月，多毛需治疗6个月，停药后高雄的症状将恢复青春期PCOS的治疗-高雄激素血症及多毛、痤疮的治疗１．短效口服避孕药：低剂量ＣＯＣ可通过多种途径降低雄激素水平、减轻多毛症。ＣＯＣ通过负反馈调节，抑制内源性促性腺激素分泌；ＣＯＣ还可直接抑制卵巢内雄激素生成；ＣＯＣ增加血浆性激素结合球蛋白水平，因而降低血中游离雄激素水平；ＣＯＣ可抑制双氢睾酮与雄激素受体结合从而降低雄激素活性。建议ＣＯＣ作为青春期ＰＣＯＳ患者高雄激素血症及多毛症、痤疮的首选治疗。对于有高雄激素临床和生化表现的初潮前女孩，若青春期发育已进入晚期（如乳房发育≥ＴａｎｎｅｒＩＶ级），亦可选用ＣＯＣ治疗。青春期PCOS的治疗-高雄激素血症及多毛、痤疮的治疗2.螺内酯是一种雄激素抑制剂，结构与睾酮相近，主要通过与循环雄激素竞争受体发挥抗雄激素作用。此外可以抑制细胞色素P450C17酶活性，减少卵巢和肾上腺的雄激素合成，并可抑制皮5a-还原酶活性，还可通过促进外周组织中雄激素向雌激素的转化，增加雄激素的分解代谢。因为螺内酯的作用机制与口服避孕药不同，两种药物联合治疗可提高疗效。剂量通常是从每天25mg的低剂量开始逐渐增加，3周后增加至每天100～200mg。该药对肾上腺抑制不明显，可长期使用。抗多毛作用出现较慢，一般在6个月可明显起效。不良反应轻微。3.氟他胺(flutamide)是一种有效的非类固醇选择性抗雄激素药物，能够抑制雄激素与其靶组织的核受体结合，直接阻断雄激素受体，对睾酮的生物合成也有弱的抑制作用。氟他胺不影响血清雌激素、孕激素和糖皮质激素水平，也无抗促性腺激素作用，因此是一种纯粹的抗雄激素药物。研究证实其疗效优于螺内酯，但不良反应更少。每天250mg，单独或与OCs联合用药，都被认为可明显改善PCOS患者的多毛和痤疮。大多数患者单独用药3个月以上症状改善明显，但血清雄激素水平无变化。然而，氟他胺有潜在的肝毒性，可以导致10％的患者转氨酶升高。因此在服药期间要定期监测肝功能。青春期PCOS的治疗-高雄激素血症及多毛、痤疮的治疗4.非那雄胺(finasteride)是特异性Ⅱ型5a-还原酶抑制剂，特异地竞争性抑制5a-还原酶，明显降低血二氢睾酮和3a-葡萄糖醛酸雄烯二酮水平，不影响循环中促性腺激素、雌激素、雄激素和SHBG水平，是治疗多毛症的一种有效药物。每天5mg口服，3～6个月可减少多毛，联合达英-35用药可以放大OCs治疗多毛的作用，并缩短治疗周期。5.地塞米松：主要用于治疗高雄激素来源于肾上腺的ＰＣＯＳ患者。根据高雄水平，每日口服０．３７５～０．７５ｍｇ（半片～１片），建议定期复查雄激素，及时减量与停药。6.物理治疗：青春期女性多毛症状主要造成患者巨大的心理负担，加之毛发本身生长周期的特性及药物治疗周期