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伊马替尼不良反应处理阜宁县人民医院徐丹概述•在络氨酸激酶抑制剂（TKIs）出现之前，CML患者，中位生存期为5-7年。•络氨酸激酶抑制剂（TKIs）出现后，在不到十年时间，CML已经从致死性疾病转变为仅靠终生服药即可可达到正常寿命的疾病。TKIs的作用机制•TKIs通过阻碍ATP与ABL1络氨酸酶的口袋结合，抑制磷酸化，导致细胞死亡。TKIs药物的选择•欧洲白血病网于2013年推荐。伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼均推荐为一线治疗。•目前伊马替尼已国产，价格大幅下降。同时江苏省农保患者还能享受报销。为更多的CML患者能使用上该药提供有利的条件。积极处理不良反应坚持使用伊马替尼足剂量持续治疗是保证最佳疗效的关键•经十年临床经验证实，总体耐受性好。•绝大多数不良反应为轻-中度，对症处理即可缓解。•不良反应多在治疗前两年出现，随着治疗时间的延长无新的不良反应发生。•严重不良反应可减量或停药，换届后应逐渐恢复用药。•不合理的减量或中断治疗会导致疾病进展。伊马替尼不良反应的处理•血液学毒性处理。•非血液学不良反应处理。血液学毒性处理•CML慢性期：1.ANC＜1.0*10E9/L，和/或血小板＜50*10E9/L，需停药，直至ANC达到1.5*10E9/L，及血小板75*10E9/L。2.再次发生ANC＜1.0*10E9/L，和/或血小板＜50*10E9/L，停药，待ANC达到1.5*10E9/L，及血小板75*10E9/L。这是伊马替尼改为300mg/天。血液学毒性处理•加速期或急变期：如出现ANC＜0.5*10E9/L，和/或血小板＜10*10E9/L，未发生血细胞减少相关并发症的情况下。1.减少伊马替尼至400mg/天。2.如血细胞减少持续两周，则进一步减至300mg/天。3.如血细胞减少持续4周，停药，直至ANC达到1.0*10E9/L，及血小板20*10E9/L，恢复伊马替尼为300mg/天。4.持续的中性粒细胞减少，可使用伊马替尼联合G-CSF治疗。血液学毒性处理5.贫血：可使用EPO。6.血小板减少：大剂量的叶酸。使用白介素-11。非血液学不良反应处理•1水肿：发生率约50%。最常见出现在眶周和下肢，最严重的为胸水、心包积液、腹水、肺水肿。65岁以上使用TKI的病人水肿发生率增高。严重水肿发生率为2-5%。水肿的发生与剂量有关（伊马替尼600mg/d比400mg/d发生率高20%）。根据水肿的程度伊马替尼减量、暂停或停药，给予利尿剂，并建议作心超检查评估左心功能。非血液学不良反应处理•2胆红素＞3*IULN或转氨酶＞5*IULN。需停药，使用保肝药物，直至胆红素＜1.5*IULN及转氨酶＜2.5*IULN，恢复伊马替尼治疗，并减量（400减为300mg,600减为400mg,800减为600mg）。•3中等程度肾功能损害（Ccr+20-39ml/min）伊马替尼剂量减少50%，如患者可以耐受可以增加剂量，但不建议剂量高于400mg/d。严重肾功能损伤慎用伊马替尼。非血液学不良反应处理•4消化道症状：主要表现为恶心呕吐（50-60%）。避免空腹使用伊马替尼，进食时服药，饮一大杯水，使用止吐药（司琼类）。腹泻患者使用复方苯乙哌啶每日20mg,分3-4次口服。•5肌肉痉挛、肌痛：补充电解质，补钙、补镁，可使用非甾体类抗炎药。•6皮疹：避免光照，外用或全身使用糖皮质激素治疗，根据皮疹严重程度，减量、暂停、或停药。伊马替尼于孕期用药•1应建议育龄期妇女在伊马替尼治疗中避免怀孕。•2伊马替尼孕期用药的数据有限。动物研究表明伊马替尼具有生殖毒性。•3建议妇女在接受伊马替尼治疗期间不应哺乳。影响伊马替尼浓度药物•升高伊马替尼浓度的药物：伊曲康唑、酮康唑、卡拉仙霉素、红霉素琥珀酸酯等。•降低伊马替尼浓度的药物：卡马西平、地塞米松、苯妥英钠、利福平等。总结•伊马替尼血液学不良反应与清除恶性造血细胞克隆有关，多在伊马替尼应用早期或疾病进展示出现。出现骨髓抑制时需与疾病进展本身所致的外周血细胞减少相区别。•非血液学不良反应，绝大多数为轻中度，多数不需要减量或停药，对症处理即可。•积极处理不良反应，坚持使用伊马替尼治疗是取得最佳疗效的保证。注意的问题•虽然伊马替尼的毒性事件大多是可预期、可控制的，但严重甚至危及生命的不良反应仍是临床上需要防范的重要问题。临床医生应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反应的多样性和严重性，给患者低毒高效的抗肿瘤治疗。TKIs治疗存在的问题•尽管TKIs在治疗CML方面取得了巨大的成就，但仍存在以下几个问题：•1微小残留病灶在大部分治疗有效患者中仍有检出，提示仍存在静止期的白血病细胞。•2怎样能增加长期终止治疗的患者数量。•3约10-15%患者对TKIs抵抗，具有高度疾病进展的风险。谢谢！