分子分型治疗在乳腺癌辅助治疗中的应用

分子分型治疗在乳腺癌辅助治疗中的应用二十世纪70年代，乳腺癌术后辅助治疗的开始应用，随着药物发展和新的治疗理念不断引入，乳腺癌患者术后复发率明显下降，总生存期也明显延长，很多患者得到了治愈。30年来数百项随机对照的辅助治疗临床研究，及由此汇总进行的Meta分析明确了乳腺癌辅助化疗、辅助内分泌治疗和分子靶向药物的作用，它们的合理应用使乳腺癌的复发和死亡危险度下降超过50%。2007年St.Gallen共识关于乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。根据影响复发转移的危险预后因素又将患者分为低度危险（①腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2阴性、年龄≥35岁）、中度危险（①腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。②LNM1－3和HER-2阴性)和高度危险（①腋LNM1－3和HER-2(+)；②腋LNM3）。另有研究者认为根据基因表达谱可将乳腺癌分为激素受体阳性，三阴（激素受体阴性，Her-2阴性），以及Her-2阳性的患者，各亚型预后和治疗反应均有差别，本文总结了基因分型思路在乳腺癌辅助治疗阶段的应用。1）激素受体反应型（HR阳性）患者的辅助治疗激素受体反应型的低危患者，辅助治疗可选择合适的内分泌治疗。对于激素受体反应型的中高危患者，应遵循NCCN指南推荐中危患者可选择CAF，AC-T（多西紫杉醇），TC，高危患者可选择TAC，AC-P1（周疗紫杉醇）/T3（3周疗多西紫杉醇），FEC-T，剂量密集化疗等。NSABPB-14和B-20研究已经证实,淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益，但是,由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%,若对所有患者行辅助化疗,则至少有85%的患者是被过度治疗的。21基因检测结果回答了化疗对哪些激素依赖性患者(包括淋巴结阳性和阴性)有益，但这仅是初步的结果,其准确性还需进一步的临床研究加以证实。TAM辅助治疗5年仍然是内分泌治疗反应性乳癌患者术后辅助治疗的标准药物。1998年Lancet的一篇荟粹分析了包括有37000例患者的55个临床试验结果，得出的明确结论是：内分泌治疗反应性乳癌，术后5年TAM治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗，再延长TAM治疗时间不能提高疗效。二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂（AI），如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻等优点，芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者术后辅助治疗领域取得显著成效。AI辅助治疗策略包括初始全程方案、中途换药方案和后期扩增方案3种。ATAC和BIG1-98为初始全程方案的临床研究,结果显示阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗,有效性(DFS)优于TAM。而正在进行的TEAM研究,目前设计方案为依西美坦5年初始全程治疗与TAM治疗2~3年后,中途换用依西美坦3~2年方案进行比较。后期扩增方案NSABPB-33研究,中位随访30个月的结果表明,TAM治疗5年,后期再换用依西美坦的患者无复发生存期(RFS)显著延长(P=0.004)。MA-17临床试验结果证明术后辅助5年TAM治疗后加用来曲唑5年的疗效明显优于TAM5年。中途换药方案IES-031研究显示TAM治疗2-3年换用依西美坦可延长患者OS和DFS，在不同的患者亚组中,依西美坦均具有总生存优势。ITA、ARNO试验结果也显示TAM服用2-3年后，再序贯使用阿那曲唑2-3年，疗效明显优于服用TAM5年（1-5）。2007年StGallen共识中,对于芳香化酶抑制剂(AI)的应用策略,委员会明确倾向于TAM治疗2~3年后换用AI,少数人同时支持起始就使用AI,几乎没有人倾向于TAM治疗5年后换用AI的策略。但是对于已经完成5年TAM治疗的患者,大部分委员支持淋巴结阳性的患者再用一段时间AI。对于高危患者或HER2阳性的患者,更多委员接受起始使用AI的策略。因此对于低危或中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者中途换药方案可能是更好的选择，但是对复发风险是高危或中危的患者,还需采用初始全程治疗,尽量降低术后早期复发高峰。结合我国乳腺癌绝经前患者较多的特点，卵巢功能抑制（OFS）治疗绝经前晚期乳腺癌有一定的成功经验（6-7）。卵巢功能抑制可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物性卵巢功能抑制等方式。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢功能抑制，克服了手术和放疗去势的缺点，并且卵巢功能抑制是可逆的，更能为年轻患者所接受。药物性卵巢功能抑制联合第三代芳香化酶抑制剂成为绝经前受体阳性的中高危乳腺癌患者的选择。2）三阴患者的辅助治疗愈来愈多证据支持激素受体阴性的患者可能更能从化疗中获益，三阴患者术后没有辅助内分泌治疗的机会，也没有分子靶向药物治疗的机会，有研究表明三阴的患者预后不佳。三阴患者应归属于中危和高危患者人群，其术后辅助化疗应更慎重。在制定三阴乳腺癌化疗方案时可考虑在蒽环类方案的基础上加用紫杉类或应用剂量密集方。2006年JAMA上发表的一篇综述,综合分析了根据ER状态分层的风险变化，结果显示,ER阴性乳腺癌复发的最高风险≥15%,而且基本发生在最初的3-5年,以后则稳定在一个很低的水平,所以一旦这类患者能从化疗中获益,在早期不复发,以后复发的风险则大大降低,一部分人甚至可能会治愈(8)。乳腺癌辅助化疗的发展经历了三个阶段(或称三代药物)。第一代为CMF×4或AC×4;第二代包括FAC、FEC方案或AC序贯紫杉醇3周方案;而在第三代中,紫杉类药物广泛地与蒽环类方案相结合,包括DAC(多西紫杉醇+AC)、FEC序贯紫杉类(紫杉醇周疗或多西紫杉醇)及含紫杉醇的剂量密集方案。化疗给药方式上也经历了从常规的3周疗法到密集的2周方案和紫杉醇周疗的进展。CALGB9741研究比较了含紫杉醇的剂量密集2周方案和常规3周疗法的疗效,结果显示,剂量密集方案的无病生存和总生存均要明显优于3周方案。ECOG1199临床试验则得出紫杉醇每周疗法优于紫杉醇3周疗法的结论。CALGB9741研究比较了淋巴结阳性乳腺癌患者应用剂量密集方案化疗(2周1次,Q2w)与常规方案(3周1次,Q3w)化疗的疗效。随访7年的结果显示,含紫杉醇剂量密集方案组的DFS和OS均明显优于常规3周方案组,而序贯化疗与联合化疗的疗效无统计学差异。因此,无论是联合还是序贯治疗,含紫杉醇剂量密集方案都明显优于常规3周方案。该研究分层分析显示,ER阴性患者接受剂量密集方案的DFS要显著优于应用3周方案治疗。CALGB3项研究(CALGB8541,CALGB9344（9）和CALGB9741（10）)的汇总分析进一步表明,ER阴性患者从接受CAF方案治疗到应用含紫杉醇剂量密集方案治疗的DFS和OS绝对获益超过ER阳性患者。紫杉类辅助治疗早期乳腺癌的荟萃分析也进一步显示出两种紫杉类药物(紫杉醇和多西紫杉醇)辅助治疗中降低了乳腺癌疾病复发风险。在蒽环类药物为基础的辅助化疗方案基础上，序贯或同时合并紫杉类药物的研究证明更好地延长乳腺癌患者的生存，其中CALGB9344和NSABPB28两个大型研究（每个研究入组患者超过3000例）证实了对于淋巴结阳性患者，在4周期AC化疗后序贯4周期紫杉类药物的作用。PACS01研究发现淋巴结转移的乳腺癌患者，3周期FEC化疗后序贯3周期多西紫杉醇与6周期FEC比较可以改善DFS和OS，其亚组分析显示淋巴结转移1-3个患者未见明显益处。BCIRG001（11）研究证实6周期TAC较6周期FAC辅助化疗明显降低淋巴结转移阳性乳腺癌患者的复发率和死亡率。因三阴患者基因表达的特殊性，许多研究显示该类人群预后较差，对于无淋巴结转移的三阴患者可选择CAF，AC-T（多西紫杉醇），TC的辅助化疗方案，而有高危因素的三阴患者可选择TAC，AC-P1（周疗紫杉醇）/T3（3周疗多西紫杉醇），FEC-T等，也可考虑剂量密集化疗。对于目前三阴患者辅助治疗中是否加入铂类药物，并无大组大规模的临床研究结果证实，暂不作为三阴患者术后辅助治疗的推荐。3）Her-2阳性患者的辅助治疗乳腺癌中约20%－30%为HER2阳性患者，HER2阳性肿瘤生长非常迅速，而且极有可能复发，已有研究显示HER2阳性乳腺癌患者，其复发转移风险是HER2阴性患者的2-3倍，因此对于HER2阳性患者早期给予充分治疗，才能争取治愈机会。HER2阳性的乳腺癌患者应归属中危和高危患者人群，有研究发现该类人群对CMF耐药,对含蒽环类和紫杉类化疗方案敏感，建议辅助化疗中淋巴结阴性的患者可应用含蒽环类的化疗方案，而淋巴结阳性的患者应用含蒽环和紫杉类的治疗方案，所有患者在标准化疗后均应接受针对HER2基因扩增的分子靶向药物治疗。CALGB9344和INT0148研究近10年的随访结果显示,淋巴结阳性乳腺癌患者接受AC+紫杉醇序贯辅助化疗较单纯AC化疗明显改善了无病生存(DFS)和总生存(OS)，亚组分析显示淋巴结阳性且HER2阳性乳腺癌,无论激素受体状态如何,均可从AC4个周期化疗后序贯应用紫杉醇中获益均改善了患者的DFS。化疗药物与靶向药物的联合,更大幅度地提高了疗效,临床研究NSABPB-31/NCCTGN9831随访结果显示,与对照组相比,AC序贯紫杉醇联合分子靶向药物曲妥珠单抗明显改善了无病生存和总生存。随着曲妥珠单抗等靶向药物的应用,HER2阳性乳腺癌预后也得到了极大的改善(12-13)。2006年NCCN治疗指南已将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌的推荐辅助治疗。近年来，国际多中心临床研究NASBP-31、NCCTGN9831、BCIRG006和HERA相继公布了研究结果，四项研究总计入组13000名早期HER2过表达乳腺癌患者，结果表明赫赛汀在乳腺癌术后标准辅助治疗基础上提高疗效。以上几项研究证实了赫赛汀能使复发风险下降39％－52％，对HER2阳性患者的治疗具有重大的意义。拉帕替尼（lapatinib）也是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类化合物，同时抑制表皮生长因子受体HER1和HER2来治疗恶性肿瘤，FDA已批准用于转移性乳腺癌的治疗（14），该药物在乳腺癌辅助治疗的研究正在进行中，也可能成为乳腺癌患者术后辅助治疗的又一选择。综上所述，HER2阳性淋巴结阴性的乳腺癌患者可选择AC-H的辅助治疗，而HER2阳性淋巴结阳性的高危患者应用含蒽环和紫杉类的治疗方案，如AC-TH，AC-T-H或者TCH，对于激素受体阳性的患者按照内分泌治疗原则选择合适的药物治疗。随着人类对肿瘤发生发展机制认识的逐渐深入，各种基因组学、蛋白质组学新技术的发展，加上更多临床研究积累的经验，乳腺癌治疗已经进入各个阶段和各个手段都有基本需求和更高追求的时代。我们应该提倡针对不同阶段的乳癌，采取不同的治疗策略，治疗早期术后患者，要把握机会，争取治愈，治疗要标准规范，做到“真正的个体化治疗”。(参考文献)(1)Thebreastinternationalgroup(BIG)1-98collaborativegroup,Acomparisonofletrozoleandtamoxifeninpostmenopausalwomenwithearlybreastcancer.NEnglJMed,2005,353:2747-57（2）HowellA,CuzickJ,BaumM,etal.ResultsoftheATAC(Arimidex,Tamoxifen,AloneorinCombination)trialaftercompletionof5years´adjuvanttreatmentforbreastcancer.Lancet,2005,365:60-62(3)CoombesRC,HallE,GibsonLJ,etal.Arando