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病因及其推断(CausesofDisease)周艺彪复旦大学公共卫生学院提纲病因的概念病因的类型病因研究的基本方法病因推导病因研究实例（反应停与先天性畸形）第一节病因的概念病因是一个复杂的概念但病因在不同的背景下有不同的定义，在医学的各学科中，没有一个同等的固定的定义。在流行病学的长期实践中，随着医学科学技术的发展以及人们对疾病的认识的深入，逐步形成了较为系统的因果观念。鬼神、上帝、天意人金木水火土气人活的传染物人病原物环境宿主生物社会物质机体迷信阶段朴素唯物主义生物学病因的萌芽轮状模式三角模式病因概念的发展Lilienfeld的病因定义Acausalrelationshipwouldberecognizedtoexistwheneverevidenceindicatesthatthefactorsfrompartofthecomplexofcircumstancesthatincreasestheprobabilityoftheoccurrenceofdiseaseandthatadiminutionofoneormoreofthesefactorsdecreasesthefrequencyofthatdisease.（一）病因概念的发展过程人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：直观的和思辨的思维方式实证的和逻辑的思维方式概率的和统计的思维方式开放的和非线性的思维方式这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个阶段。1、古代病因概念古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物。现象观察：现象就是病因疾病这是朴素唯物主义的疾病病因观，直观的和经验的思维方式的产物难于解释的疾病：病因就是“神、鬼、天意、上帝”2、特异病因学说微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的影响，同时对疾病病因的概念有了新的认识,逐步形成了特异病因学说。它标志着:流行病学思维方式从直观的经验的思维方式向实验的逻辑的思维方式的飞跃特异病因学说的创立，逐步形成了流行病学的病因判断和推理的逻辑思维模式。最具代表性的是：Henle及Koch要点1）该传染因子在每个病例均存在2）此微生物必须能够分离并生长出纯培养物3)将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病4)由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定3、现代病因概念——多因论学说基本思想:许多疾病并非单一的、特异的病因引起的，而是多种因素作用的结果。现代病因观认为：疾病是环境和宿主相互作用的结果。宿主动因环境流行病学三角生物环境社会环境理化环境宿主遗传内核轮状模型病因模型生态学模型病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系。传染病、寄生虫病病因不明和无特异性病原物疾病病因网按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。现代流行病学的病因定义Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授现代病因的概念标志着:思维方式从实证的和逻辑的思维方式向概率统计思维方式转变概率统计思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之间的错综复杂的关系有了深入的认识；意味着人们对疾病发生从必然性的认识进入到或然性的认识。形成了现代概率病因因果联接方式FR1R1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1寻找病因的指南清单A宿主病因1.先天的基因、染色体、性别差异2.后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B环境病因1.生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物等2.化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属等3.物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动等4.社会的社会/人口、经济（收入、财产）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣、教育文化、医疗保健、职业、政治、宗教等第二节病因的类型1.直接病因与间接病因直接病因是指某因素直接引起疾病的发生，没有任何中间环节。如化学烧伤、触电等。间接病因是指某因素在导致疾病发生过程中，中间经过若干环节。大多数疾病为间接病因。2.充分病因与必需病因(1)充分病因（sufficientcause）：一组必然导致疾病发生的最低限度状态或事件。最低限度是指一组因素中的任何一部分都是不可缺少的。（２）必需病因必需病因(necessarycause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100％）有该病因存在。(3)组分病因（componentcauses）构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因，可以在一个或多个充分病因中发挥作用。充分病因与必需病因的四种组合：1）必需的而且是充分的例：触电伤害2）必需，但不充分例：霍乱弧菌霍乱3)充分但不是必需例:放射和苯的暴露都可单独引起白血病4)既不充分，也不是必需例：吸烟肺癌充分病因和必要病因的局限性充分病因的局限性充分病因几乎是不存在的，因为充分病因的数目和充分病因中的成分是惊人的。认为这样对充分病因的研究就失去了实际意义。必要病因的局限性传染病的特定病原体为必要病因。对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。对某些按“病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。注意的是：认识充分病因与必需病因并不是刻意去研究，而是加深我们对疾病发生的现象的理解，更好地从流行病学的角度去做好疾病的预防工作对于按某病因进行分类的疾病（包括非传染病），该病因就是它的必要病因，而正因为有该病因才被分类为该疾病。第一节病因的概念第三节病因研究的基本方法假设演绎法的推理过程因为假设H,所以推出证据E(演绎推理)因为获得证据E,所以反推假设H(归纳推理）第二节因果推断的逻辑方法假设演绎法假设演绎法的应用假设H:乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照）E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）E3（控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）如果证据E1，E2，E3成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。第二节因果推断的逻辑方法２.建立假设(Mill准则)分类求同法差异法共变法同异并用法剩余法第二节因果推断的逻辑方法举例：１、学校食物中毒２、肝癌在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件举例：如在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性条件共变法共变法关联分类图偶然关联有统计学意义关联非因果关联（选择、测量偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（间接病因）直接因果关联（直接病因）关联因果关联有时间先后的相关关系病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关防治措施与特定效应呈相关结果解释研究发现可能不太可能排除是否是否成立不成立随机误差虚假关联间接关联因果关联因果推断混杂偏倚选择/信息偏倚机遇关联关联的解释关联强度的测定OR（病例对照研究）RR（队列研究）剂量-反应关系生态学相关在不同的人群、地区和时间可以重复观察到怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔流行病学研究实例“反应停”灾难20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停”（沙利度胺、酞胺哌啶酮、Thalidomide），1957年首次被用处方。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾病病因和危险因素的研究分子式反应停主要畸形个人观察信访例数%例数%手臂4352.410350.7手臂与腿2328.16029.6手臂、腿、耳22.473.4手臂与耳33.7104.9耳78.5146.9腿11.242.0其他畸形33.752.5合计42203反应停引起的主要畸形的构成比合并畸形例数合并畸形例数幽门2无脑2十二指肠狭窄3心脏17十二指肠闭锁3小脑3食道闭锁2眼1肛门闭锁17鼻1203个短肢畸形病例中合并其他畸形反应停销售量与短肢畸形数的关系国家反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136西德300995000美国2510+7**反应停从国外购来地区1949-1959195919601961三年总计波恩2195071不来梅42024法兰克福141116格廷根311014汉堡130154185梅德尔堡242632明亨34144460蒙斯特32796126伯明翰41317利物浦82533斯特林10不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布服用反应停史病例组的母亲对照组有342无1688合计5090服用反应停史比例68.0%2.2%反应停与短肢畸形的回顾性研究χ2=69.40,P0.001,OR=93.50分组儿童数肢体缺陷发病率%有肢体缺陷者无肢体缺陷者共计怀孕后8周内有服用反应停史者10142442.00早期无服用反应停史者5121434214850.24反应停与短肢畸形的队列研究RR=175.53,AR=41.76%1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法谢谢！！