谢安木---帕金森病早期治疗

1帕金森病早期治疗青岛大学医学院附属医院谢安木博士主任医师2PD是仅次于AD的中枢神经系统变性病3帕金森病的现状常见的神经系统变性疾病,第二位全世界400万；中国172万左右；中国55岁以上的人发病率为1%；65岁以上人群中发病率高达1.7%;75岁以上人群的发病率达到了2.5％严重的社会和家庭的负担：全世界的医疗消费高达110亿美元/每年4PD病程进展模式HeikoBraakPD病程进展模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉障碍运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼期4：静止性震颤、运动减少、强直、体位姿势障碍期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY2007;68:948–952521February2020PLEASEINSERTPresentationtitle5BraakHetal.StagesinthedevelopmentofParkinson'sdiseaserelatedpathology.CellTissueRes2004;318:121-134.PD演化进程图示展示了PD的病情进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。早期经治疗的PD（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）－10年2年5年10年15年出现运动症状临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害晚期PD运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调6Hoehn-Yahr分级临床诊断标准Ⅰ级:单侧患病;Ⅱ级:双侧患病,但无平衡障碍;Ⅲ级:双侧患病,伴有早期的姿势平衡障碍;Ⅳ级:严重患病,需要较多的帮助;Ⅴ级:没有他人帮助时,只能生活在床上或轮椅上早期(Ⅰ～Ⅱ级),中期(Ⅲ级),晚期(Ⅵ～Ⅴ级)7帕金森病的早期临床表现（运动症状）一、震颤(tremor)特点：静止性为主、节律性，每秒4-8次。震颤常表现在肢体的远端。二、肌张力增高(rigidity)特点：强直性、齿轮样8帕金森病的早期临床表现三、运动迟缓(bradykinesia)动作缓慢、笨拙转身、翻身精细动作减慢如解钮扣、系鞋带面具脸：面容呆板、双眼凝视、瞬目减少口咽腭肌运动障碍，语速减慢，语音低调小写症摆臂减少9帕金森病的早期症状－非运动症状神经精神症状－－抑郁焦虑睡眠障碍－失眠自主神经功能异常－胃肠道症状（流涎、吞咽困难、恶心或呕吐、便秘）、泌尿系症状（尿频、排尿困难）、低血压、性功能障碍、多汗、皮脂腺分泌过多（油脂面）感觉异常－肢体痛（肌强直）、嗅觉异常10早期帕金森病的鉴别脑梗塞：偏侧肢体无力抑郁症：表情淡漠，但无震颤和肌强直，抗抑郁治疗有效。原发性震颤、老年性震颤甲亢、甲低等11早期患者何时开始症状治疗？12决定早期病人治疗时应考虑的因素疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险13功能障碍的含义影响就业或工作能力和生活能力症状影响的是优势手还是非优势手少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者14初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药15初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物1616PD药物治疗的原则和目标国内和欧美指南均公认的原则长期服药，相对控制症状终生性，对症治疗，治疗后症状改善程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍姿势反射最小剂量，最佳效果“剂量滴定原则”以最小的剂量达到最佳的效果强调“细水长流，不求全效”权衡利弊，联合用药，强调个体化1717PD药物治疗的原则和目标国内和欧美指南均公认的目标PD治疗的总体目标延缓病情的进展、控制疾病的症状，从而维持和/或改善患者的生活质量（QOL）PD治疗的具体目标尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的不良反应和并发症18帕金森病的早期治疗目标缓解症状恢复功能延缓或减少药物治疗的副作用运动波动、异动症延缓病情：神经保护19帕金森病的早期治疗措施非药物性治疗教育、营养、锻练和物理治疗神经保护性治疗对症治疗20初始对症治疗的方案1.不需要药物治疗2.开始左旋多巴治疗3.开始激动剂(如森福罗）4.开始抗胆碱酶抑制剂5.开始金刚烷胺6.开始MAO抑制剂7.开始COMT抑制剂8.其它2121年老患者（≥65岁）或有认知障碍患者复方左旋多巴+COMT-I复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT-I年轻患者(65岁)且无认知功能障碍DR激动剂安坦(用于震颤为主的患者)金刚烷胺DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴±COMT-I手术治疗司来吉兰复方左旋多巴图PD的治疗策略抗PD药物选择的策略2222抗PD药物的分类---症状性治疗多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋（珂丹）23多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenylSODReserpine柯丹PargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂24获得循证医学明确推荐的对早期病人单药治疗的药物：左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂242525药物治疗－－－多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物------“金标准”2626药物治疗－－多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）机制：补充外源性多巴胺前体作用:对各期病人均有效,它对运动迟缓和肌僵直疗效好,对震颤也有效治疗原则：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化饭前或后1小时服用对中、晚期病人与其它药物合用2727药物治疗－－－多巴胺替代疗法影响左旋多巴类药物在胃肠的吸收抗胆碱能药物延迟胃排空,即影响吸收抗酸剂、D2受体激动剂能加快胃排空，促进吸收高蛋白食物延迟胃排空，氨基酸干扰通过肠粘膜及BBB，即影响吸收故提出服用制酸剂中餐碳水物为主减少蛋白饮食，晚餐可增加蛋白质给药应在餐前半小时或餐后1-1.5小时，但餐前用药更好2828药物治疗－－－多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常焦虑、错乱、幻觉2929药物治疗－－多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）副作用：运动波动(MotorFluctuations)疗效减退或剂末恶化开关现象僵住异动症(dyskinesia)关期肌张力不全(Early-morningdyskinesia)峰期舞蹈运动(Peak-dosedyskinesia)剂初和剂末异动(Onsetandend-of-dosedyskinesia)3030药物治疗－－－多巴胺替代疗法剂型：标准型美多巴（standard)：200mg左旋多巴+50mg苄丝肼（脱羧酶抑制剂）多巴胺缓释剂（HBS）息宁：200mg左旋多巴+50mg卡比多巴控释剂美多巴HBS:美多巴的控释片弥散性美多巴（Dispersible)美多芭快:左旋多巴+苄丝肼弥散型制剂帕金宁：200mg左旋多巴+50mg卡比多巴3131药物治疗－－－多巴胺替代疗法控释片息宁(Sinemet)特点：减低血浆药物峰值浓度延长血浆药物浓度时间减少用药次数消除运动功能波动由于生物利用度比普通片低25％，故其用量要比普通片多30％左右。起效慢，如需起效快，则首剂初应用普通片。主要应用于运动波动、夜间运动障碍、晨僵3232药物治疗－－－多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起运动障碍和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊、其他非运动症状如冲动控制障碍（impulsecontroldisorders—病理性赌博、性功能亢进、强迫购物、bingeeating、hoarding、compulsivehobbyismorpunding)等。33多巴胺受体激动剂嗅隐亭协良行泰舒达药物剂量作用受体7.5-20mg/dD2+，D1ˉ0.25-1.5mg/dD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+森福罗1.5-3.0mg/dD2+，D3+3434药物治疗－－－多巴胺受体激动剂Pramipexole（普拉克索）非麦角类多巴能激动剂（D2、D3）剂量：0.25mg、1mg用法：0.125mgtid逐渐增加35森福罗®显著改善早期PD患者的震颤14项随机、安慰剂对照荟萃分析结果:1.ShephardT.etal.MovDisor,2006,21(suppl15):S467-S468患者震颤评分下降1分比例（%）震颤评分（UPDRS16，20&21项总分）45.868.5P0.00010204006080100普拉克索安慰剂（n=518）（n=380)36UPDRSII-日常生活活动能力评分的改善情况ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.森福罗®显著改善早期PD患者日常活动能力*普拉克索组(n=163)周012345671115192331安慰剂组(n=170)加量期基线平均改善比值(%)35251550–5***********P=0.0001平均日治疗剂量：3.8mg普拉克索随机、双盲、安慰剂对照多中心研究371.ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.森福罗®显著改善早期PD患者运动功能随机、双盲、安慰剂对照多中心研究普拉克索(n=163)安慰剂(n=170)UPDRSIII–运动评分的改善情况(研究末31w时)基线31weeks普拉克索18.814.1*安慰剂18.820.1*P0.0001*平均日治疗剂量：3.8mg普拉克索25%-6.9%-10-5051015202530与基线相比的改善比值(%)38从CALM-PD研究看普拉克索早期帕金森病治疗目的：以左旋多巴作为阳性对照，以评价普拉克索作为早期PD初始治疗对运动并发症的预防作用。39Dataonfile.左旋多巴/卡比多巴+安慰剂(n=150)研究药物普拉克索+安慰剂(n=151)24个月时允许研究药物进行剂量调整10周滴定期达到三个剂量水平10周后，维持原剂量，可添加开放标记的左旋多巴/卡比多巴10周24个月48个月300/75mg,450/112.5mg,600/150mg1.5mg,3.0mg,4.5m