小B细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗

小B细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗浙江大学血液病研究所浙江大学医学院附属一院血液科浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室小B细胞淋巴瘤包括：CLL/SLL慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤MCL套细胞淋巴瘤MZL边缘带淋巴瘤HCL毛细胞白血病LPL淋巴浆细胞淋巴瘤MALT粘膜相关淋巴瘤FL滤泡性淋巴瘤难点诊断困难易误诊鉴别困难治疗及治疗的时机不易治愈病例1病史男性，62岁因“左侧胸肋部疼痛一周入住当地医院查体：颈部，腹股沟区可触及淋巴结肿大，无触痛，脾肋下3cm,质中，无明显压痛，余无殊血常规：WBC14.9×109/L,N21%,L50%,异淋20%，HB125g/L,Plat131×109/L；Coombtest：阴性；免疫球蛋白IgG,IgA,IgM均正常胸部CT平扫：前上纵膈，降主动脉旁以及腹腔内多发结节，团块影，脾大，局部小片梗塞，右肺上叶尖后段，右肺下叶斑片影。腹部B超；脾脏15.4×5.3cm骨髓细胞形态学粒红巨核增生可，单核细胞增多，幼单可见，浆细胞可见。血涂片中有核细胞以小淋巴细胞为主，幼淋可见（2%）成熟淋巴细胞占50%。结论：疑似慢性淋巴细胞白血病，请结合临床。骨髓活检LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均阴性。结论：符合小B细胞NHL累及骨髓。染色体核型分析：46，XY[20]白血病免疫分型CD1987.76%,cyCD79a80.62%,CD1030.21%,CD565.77%,CD340.13%,CD2288.4%,sIgM0.09%，CD75.36%,CD11C2.47%,CD100.11%,CD2092.33%,CD21.37%,CD231.44%.诊断当地医院诊断为慢性淋巴细胞白血病2010-6-11给予FCD（氟达拉滨50mgd1-3+CTX0.4d1-3+DXM10mgd1-3）方案化疗。化疗后患者出现发热，查胸部CT提示;双侧少量胸腔积液，后腹胀，排气排便减少，腹痛，先后给予泰能，美平，他格适，万古霉素以及两性霉素抗感染患者反复发热，腹部症状改善不明显，后行胃肠减压，加强抗感染治疗，症状略改善再次复查胸部CT：双侧胸腔积液增多，右侧达10cm,腹部B超提示后腹膜广泛淋巴结增大融合，脾脏增大明显，行胸腔穿刺置管放液。诊断？CLL/SLL慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤MCL套细胞淋巴瘤MZL边缘带淋巴瘤HCL毛细胞白血病LPL淋巴浆细胞淋巴瘤MALT粘膜相关淋巴瘤FL滤泡性淋巴瘤慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL细胞形态：淋巴结和骨髓中形态均一的小、圆淋巴细胞，可见幼淋细胞形成的假滤泡免疫分型CD19、CD23、CD5+CD10-、CyclinD1-CLL/SLL代表同一类疾病临床表现：年龄相关:老年病人惰性经过常仅表现为单纯淋巴结肿大或白细胞增高外周血淋巴细胞绝对数大于5000/μl,-CLL20%患者伴有球蛋白增高，需与淋巴浆细胞淋巴瘤鉴别（后者常为IgM增高，表现为成熟浆细胞免疫表型）CLL诊断标准（IWCLL)B淋巴细胞5000/μl,3个月形态学：小的成熟淋巴细胞免疫表型：共表达CD19,CD5,CD23不或弱表达FMC-7,CD22，CD79b克隆性表面免疫球蛋白（smIg)弱表达或不表达HallekM,etal.Blood,2008;111:5446CLL的预后因素1.预后不良：IgVH不突变ZAP70阳性流式细胞仪检测CD3830%17p-(P53肿瘤抑制基因所在）11q-(ATM基因）2.预后相对较好染色体：13q-(唯一的异常）IgVH突变治疗特点：慢性经过，易缓解，易复发根据生物学类型，生存期从32月至310月不等治疗个体化治疗指征评估：符合临床试验标准•显著的疾病相关症状：•虚弱•盗汗•体重下降•无感染性发热•终末器官功能受损•巨块型病变（脾肋缘下6cm,淋巴结10cm）•淋巴倍增时间《6个月•进行性贫血•血小板计数100000/mm3初始治疗：美罗华+嘌呤类似物蒽环类保留应用于难治或复发病例。对于伴高危染色体，尤其17p-（P53缺失），对嘌呤类似物反应不佳，可考虑应用CD52单抗。异基因干细胞移植用于难治复发病例。无del(17p)一线治疗：年龄》70岁瘤可宁+强的松苯达莫司汀烷化剂为基础的化疗：CVP（环磷酰胺+长春新碱+强的松）阿仑单抗利妥昔单抗氟达拉滨+利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤NCCN2010无del(17p)一线治疗：年龄70岁或虽在70岁以上但伴随疾病指数佳•化疗免疫治疗（首选）FCR(氟达拉滨,环磷酰胺,利妥昔单抗)FR(氟达拉滨,利妥昔单抗)PCR（喷司他丁，环磷酰胺,利妥昔单抗)•单一治疗苯达莫司汀瘤可宁+强的松氟达拉滨阿仑单抗非霍奇金淋巴瘤NCCN2010有del(17p)20%一线治疗(氟达拉滨,环磷酰胺,利妥昔单抗)FR(氟达拉滨,利妥昔单抗)HDMP+R（高剂量甲基强的松+利妥昔单抗）CFAR（FCR+阿仑单抗）阿仑单抗苯达莫司汀非霍奇金淋巴瘤NCCN2010套细胞淋巴瘤MCL•以前认为是惰性B-细胞淋巴瘤•临床表现为侵袭性•形态学很难与SLL鉴别•鉴别依靠免疫标志检查、基因学和细胞遗传学•兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的特点•明确的病理学和分子学标记CD5+,CD20+,CD23-,SIg(M+,D+)t(11;14)translocationBcl-1overexpression↑cyclinD1MCL的疾病特点临床表现年龄大：中位年龄63岁男性多见：75%-80%患者兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的特点播散性：多数患者表现为进行性淋巴结肿大，可侵犯多个部位，多数患者初诊即为III-IV期。70-90%患者表现为IV期，75%处于白血病期胃肠侵犯多见，其它包括：脾脏和韦氏环20-30%患者可转化为原始型，疾病快速进展，对治疗耐药，中位生存4个月。形态学典型表现：小淋巴细胞，染色质聚集，核仁明显，形态类似SLL/CLL。进展期可表现为类原始细胞的形态。免疫分型CD19，CD20，CD79a,CD79b,PAX-5,膜表面轻链阳性CD595%阳性CD23大多数完全缺失或弱表达CD10,BCL-6阴性几乎所有病例表达cyclinD1：来自于t(11;14)(q13;q32)治疗早期MCL：检查骨髓和上下消化道排除亚临床侵润对于惰性期，肿瘤负荷小，低危患者，可予以等待大多数患者需要治疗目前倾向于更强的治疗改变化疗方案，应用无交叉耐药的药物，完全缓解率可达90%以上。大剂量化疗和自体干细胞移植，五年生存率分别为40%和65%。复发的患者：既往未用过的化疗药物；万珂（二线治疗）诱导治疗强化疗•hyperCVAD+利妥昔单抗•NORDIC方案（利妥昔单抗剂量强化诱导免疫化疗+环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、强的松（maxi-CHOP)与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替使用）非霍奇金淋巴瘤NCCN2010相对较弱的化疗方案：•苯达莫司汀+利妥昔单抗•CHOP•克拉曲滨+利妥昔单抗•EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+利妥昔单抗•65岁以上患者可给予改良的hyperCVAD+利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤NCCN2010滤泡性淋巴瘤免疫表型FL细胞表达CD19,CD20,CD22,CD79a,CD79b,PAX-5CD10阳性BCL-6阳性-t(14;18)(q21;q32)胞浆BCL2蛋白表达是FL的标志性蛋白，也是鉴别FL和滤泡样淋巴细胞增生的标志。CD5阴性滤泡性淋巴瘤的转化：25-50%患者转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或形态学类似Burkitt淋巴瘤。临床病情进展，预后差。临床表现年龄大：中位年龄60岁女性略多见。常表现为亚急性和慢性无症状淋巴结肿大，可侵犯多个部位，包括脾脏/肝脏和骨髓累及，多数患者初诊即为III-IV期。“B”症状少见，仅见于20%患者，一旦发现，需考虑淋巴瘤转化。无腹部巨大肿块的I/II期（AnnArbor)FL的治疗:•以病灶局部放射治疗（RT,30-40Gy)为主(首选）。•扩大部位RT或R加化疗是二种备选方法，它们可以改善无失败生存期（FFS)，但并不能改善总的生存期(OS)。•如果考虑到病灶部位RT的副作用大于临床益处，可不治疗而观察。治疗原则I/II期FL复发后、伴腹部巨大肿块的II期FL及Ⅲ、Ⅳ期FL病人的治疗治疗指征：①有症状；②危及脏器功能；③继发于淋巴瘤的血细胞减少；④有巨大肿块；⑤在6个月期间病情稳定进展；⑥病人意愿。无治疗指征者，每3个月体检1次，直至1年，以后每3－6个月体检1次。有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：①化疗或放免②临床试验：由于常规治疗不能治愈FL，可考虑研究性治疗为一线治疗；③局部RT:为减轻局部症状的姑息性治疗方法一线治疗：•苯达莫司汀+美罗华•CHOP+美罗华•VCP+美罗华•氟达拉滨•FND（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）+美罗华•放射免疫治疗•美罗华非霍奇金淋巴瘤NCCN2010老年或体弱患者的一线治疗（如果不能耐受上述治疗）•放射免疫治疗•利妥昔单抗•烷化剂单药（苯丁酸氮芥或环磷酰胺）非霍奇金淋巴瘤NCCN2010边缘带淋巴瘤（MZL)边缘带淋巴瘤（MZL)在新的WHO分类中，将边缘带B细胞淋巴瘤分为三种独立病理类型：MALT型结外边缘带B细胞淋巴瘤淋巴结MZL（罕见）脾MZL胃MALT淋巴瘤：HP感染有关结外边缘区淋巴瘤：有报道多种感染性病原体与淋巴瘤发病有关。CD20和CD79a阳性但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表达免疫表型结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的4%-13%。最常见的原发部位为胃肠道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他较常见部位包括肺、眼和结膜、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等。细胞形态：异形性小B细胞，包括边缘区细胞、单核样细胞、小淋巴细胞和散在的免疫母细胞免疫学：CD20,CD79阳性CD10,CD5,CD23阴性治疗胃MALT：临床I、II期，、HP阳性病人：应用抗HP治疗3周，3个月后通过内窥镜做病理和HP检查，如果淋巴瘤和HP均阴性，则可随访观察；临床I、II期，HP阴性病人；首先考虑放射治疗，其次利妥昔单抗。III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃肠道出血、大肿块、过去6个月内病变进展、有症状、危及器官功能或病人要求治疗，应考虑化疗或放疗；如无上述指标，可考虑临床观察。早期非胃肠道部位MALT淋巴瘤的治疗以受累野放疗为主要治疗手段。III-IV期:参考滤泡性淋巴瘤治疗。脾边缘带淋巴瘤年龄：中位年龄68岁大多数患者表现为脾肿大或淋巴细胞增多伴脾肿大80%患者在初诊时有骨髓累及，骨髓常为首诊部位细胞形态：脾脏中小B细胞侵润：小至中等大小，染色体松散，核仁小而明显。胞浆丰富外周血可见有绒毛的淋巴细胞免疫分型CD19、CD20、CD22,、PAX-5阳性部分患者CD5、CD11c、CD103.59阳性无症状无脾肿大无血细胞减少观察治疗脾肿大丙肝阳性肝炎科会诊有肝炎治疗指证相应治疗无肝炎治疗指证丙肝阴性观察血细胞减少有症状无症状脾切除或利妥昔单抗淋巴浆细胞样淋巴瘤是一种由小B淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾，一般不表达CD5，大多数病例有血清单克隆蛋白伴高粘滞血症或巨球蛋白血症。淋巴浆细胞淋巴瘤与华氏巨球蛋白血症归属为一种疾病即淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）肿瘤细胞表达B细胞相关抗原CD19,CD20,CD22,CD79α一般CD5、CD10和CD23均(－)（但10%的患者可能出现CD5和CD23阳性）FMC7(+)，BCL-2(+)，PAX-5(+)，BCL-6(－)CD138(+),CD38(+)肿瘤细胞表面和一些细胞胞质中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有时是IgG型免疫表型1.出现全身症状：反复发热，夜间盗汗，乏力明显2.进行性淋巴结肿大和脾肿大3.血红蛋白100g/L或血小板100109/L4.高粘滞血症：周围神经病变和眼病变，全身淀粉样变性，肾功能不全，及