非洛地平缓释片心内科：关注CCB异质性

求同辨异，关注钙拮抗剂异质性——2011年ACCF/AHA老年高血压专家共识的启示钙拮抗剂适应症广泛，多项指南推荐用于老年高血压的降压治疗中国高血压防治指南2010ESH/ESC高血压指南2007JSH高血压指南2009老年高血压老年单纯收缩期高血压老年患者*颈动脉增厚颈动脉粥样硬化脑血管疾病的慢性期左室肥厚心绞痛心绞痛心绞痛冠状动脉粥样硬化左心室肥厚慢性脑血管病左室肥厚心动过速*糖尿病(可能适用)妊娠妇女肾功能不全(可能适用)黑人高血压血脂异常(可能适用)中国高血压防治指南.2010.ManciaG,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.OgiharatT,etal.HypertensRes,2009,32:3-107.*二氢吡啶CCB；†维拉帕米，地尔硫卓2011年5月17日ACCF/AHA联合发布老年高血压专家共识AronowWS,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineApr25,2011钙拮抗剂是否存在异质性？2011年ACCF/AHA老年高血压专家共识的启示老年高血压患者应如何选择钙拮抗剂？钙拮抗剂对心肌及房室传导的作用有较大差异——2011年ACCF/AHA老年高血压专家共识AronowWS,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineApr25,2011钙拮抗剂对心肌、窦房结功能、房室传导、外周动脉和冠脉循环的效应存在较大的差异高度血管选择性(波依定)不同血管选择性钙拮抗剂对心脏的影响不同Littleetal.CardiovascDrugTher1995;9:657-63由动物(体内,体外)及人体试验得出此结论血管选择性较低(如:硝苯地平)冠状血流心脏收缩性心脏传导非血管选择性(如:比维拉帕米,地尔硫卓)0=无影响；？=尚未明确非洛地平血管选择性为118：1，高于硝苯地平，负性心脏效应更小血管/心脏选择性负性心脏效应负性心脏效应：心肌收缩力、心脏传导LjungB.Drugs.1985;29Suppl2:46-58.•一项大鼠体外模型研究。采用大鼠门静脉作为血管标本，心肌标本则采用了大鼠左室乳头肌。•研究连续记录大鼠门静脉的自发收缩和乳头肌肉收缩的步调，之后把不同钙拮抗剂加入器官池，并提高药物浓度。•以产生静脉和乳头肌50%抑制作用的药物浓度的负对数值(PIC50)的比值代表其血管/心肌选择性•研究获得了维拉帕米(1.4:1)、地尔硫卓(7:1)、硝苯地平(14:1)和非洛地平(118:1)的血管/心肌选择性非洛地平有效降压的同时不影响左室收缩功能CullingW,etal.Heart1984;52;431-4总外周阻力(dynscm-5)对照组非洛地平组P=0.0011000120014001600180016031165心肌收缩性左室peakdp/dtmmHg/s对照组非洛地平组NS1000120014001600180014101445n=11例冠心病患者非洛地平0.075mg/kg溶液口服，30分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果与硝苯地平相比，非洛地平对心肌收缩性负性影响更小一项人体实验中，入选了20例稳定性心绞痛患者，分别冠脉内给予非洛地平0.1mg和硝苯地平0.2mg，比较两药对左室收缩性和冠状窦血流量的影响。KoolenJJ,etal.AmJCardiol.1994Oct1;74(7):730-2.非洛地平0.1mg（n=10）硝苯地平0.2mg（n=10）用药后30001500基线左室收缩性(LVdp/dtmaxmmHg/s)-28%-8%P=0.003非洛地平不影响心脏传导给予10名健康成年人（21－34岁）口服非洛地平10mg/d，观察其在仰卧位（休息10分钟后），站立位（2分钟后），以及锻炼时（完全运动10秒钟内）的血压，心率及PR-间期Carruthers,etal.JournalofCardiovasPharmacol.1987;10(Suppl.1):S169-177.150PR间期（ms）非洛地平(n=10)安慰剂12510075175125175心率次/分10015060站立锻炼仰卧非洛地平组与安慰剂组相比无统计学差异第一代钙拮抗剂应避免用于左室收缩功能异常的患者——2011年ACCF/AHA老年高血压专家共识第一代钙拮抗剂(硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓)应避免用于伴有左室收缩功能异常的患者。AronowWS,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineApr25,2011降压剂量下硝苯地平使左室收缩功能下降JoshiPI,etal.Heart1981;45;457-9n=12例接受心导管插入术患者硝苯地平10mg舌下含服，30分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果总外周阻力(dynscm-5)P0.01对照组硝苯地平组11889518001000120014001600心肌收缩性左室peakdp/dtmmHg/sP0.01对照组硝苯地平组15791457100012001400160018002002ACC/AHA慢性稳定性心绞痛诊疗指南•在所有二氢吡啶类钙通道拮抗剂中，硝苯地平对心肌的负性作用最强，而新一代血管选择性钙拮抗剂药物如氨氯地平、非洛地平负性肌力作用较小，左室射血功能减退患者可以良好耐受。•稳定性心绞痛伴中重度充血性心力衰竭患者必须应用长效钙拮抗剂时，推荐使用非洛地平/氨氯地平。稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙拮抗剂时，可选择非洛地平——稳定性心绞痛诊疗指南2007中国慢性稳定性心绞痛诊疗指南•当稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙拮抗剂时，可选择非洛地平或氨氯地平RaymondJ.Gibbons,MD;ACC/AHA2002GuidelineUpdatefortheManagementofPatientsWithChronicStableAngina;2002bytheAmericanCollegeofCardiologyFoundationandtheAmericanHeartAssociation,Inc中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206.2007中国慢性心衰诊疗指南•心衰患者合并高血压或心绞痛而需要应用钙拮抗剂时，可选择氨氯地平或非洛地平。•具有负性肌力作用的钙拮抗剂(如维拉帕米和地尔硫蕈对心肌梗死后伴LVEF下降、无症状的心衰患者可能有害，不宜应用2007ESC慢性心衰诊疗指南•钙拮抗剂，尤其是地尔硫卓和维拉帕米类的钙拮抗剂不推荐用于收缩功能不全导致的心力衰竭患者，因为这类药物禁忌与β受体阻滞剂联合•长期的安全性数据提示，新一代的钙拮抗剂（非洛地平和氨氯地平）对生存无不良影响，因此可考虑加用于β受体阻滞剂和硝酸类药物无法控制的伴高血压或心绞痛的心衰患者心衰患者合并高血压或心绞痛而需要应用钙拮抗剂时，可选择非洛地平——慢性心衰诊疗指南SwedbergK,etal.EurHeartJ.2005Jun;26(11):1115-40.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2007;35(12):1076.1095.V－HeFTIII研究：非洛地平用于伴高血压的心衰患者，无明显心脏不良效应V-HeFTⅢ超声心动亚组研究中，450例轻中度心功能衰竭（纽约心脏协会II~III级心衰）的男性患者，在依那普利和利尿剂（用或不用地高辛）治疗基础上随机分为波依定组与安慰剂组，经12周的双盲期治疗调整剂量后再行观察，最长39个月与安慰剂比较n=450WongM.JCardFail.2000Mar;6(1):19-28.-10-5051015变化百分比（％）*7.4％13％6％射血分数左心室舒张末期长度每搏指数P=0.02P=0.43P=0.055不同血管选择性钙拮抗剂对心血管事件的影响不同不同血管选择性钙拮抗剂对主要心血管事件的影响1.LjungB.Drugs1985;29(Suppl.2):46-58.2.EisenbergMJ,etal.AmJMed.2004;116(1):35-43.3.HanssonL,etal.Lancet.2000;356(9227):359-65.4.FurbergCD,etal.Circulation.1995;92(5):1326-31.5.Poole-WilsonPA,etal.Lancet.2004;364(9437):849-57.6.NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.7.LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.FEVER研究：非洛地平缓释片组显著降低各项心脑血管事件，主要终点卒中下降27%33%心血管死亡(P=0.0112)32%冠脉事件(P=0.0153)31%全因死亡(P=0.0053)35%所有心脏事件(P=0.0074)27%卒中(P=0.0019).27%所有心血管事件(P=0.0002)非洛地平缓释片+利尿剂组Vs.安慰剂+利尿剂组LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-729,711名合并1个或2个其他心血管危险因素或疾病的高血压患者(50-79岁)非洛地平缓释片5mg/d+利尿剂(n=4841)安慰剂+利尿剂(n=4870)随机分组随访5年4/2mmHg138.1/82.3mmHg141.6/83.9mmHg2011年最新发表FEVER研究亚组分析非洛地平缓释片显著降低老年高血压患者脑卒中风险达44%ZhangY.EurHeartJ.2011;February22.老年患者：年龄≥65岁老年亚组（年龄65岁）发生事件的患者比例(%)1561218240369120303642485460安慰剂+利尿剂(n=1548)非洛地平缓释片+利尿剂(n=1631)HR=0.5695%CI:0.41-0.75随访时间（月）44%总结2011年ACCF/AHA老年高血压专家共识再次强调CCBs的异质性高度血管选择性钙拮抗剂非洛地平，降压剂量下不影响左室收缩功能及心脏传导非洛地平用于伴高血压的心衰患者，无明显心脏不良效应FEVER研究：非洛地平缓释片组显著降低各项心脑血管事件，降低老年高血压患者脑卒中风险44%波依定®简明处方资料[适应症]高血压，稳定性心绞痛。[用法用量]建议以5毫克一日一次作为开始治疗剂量，常用维持剂量为5或10毫克，一日一次，可根据患者反应将剂量减少或增加，或加用其他降压药。剂量调整间隔一般不少于2周。对于某些患者，如老年患者和肝功能损害的患者，2.5毫克一日一次可能就足够。剂量超过10毫克一日一次通常不需要。其他用法用量详见说明书。[不良反应]主要为轻至中度踝部水肿，在开始治疗或增加剂量时可能会发生面部潮红、头痛、心悸、头晕和疲劳。偶见心动过速、恶心、腹痛，皮疹，瘙痒等。其他不良反应详见说明书。[禁忌]失代偿性心衰、急性心肌梗死、妊娠妇女、不稳定性心绞痛患者，对非洛地平及本品中任一成分过敏者。[注意事项]主动脉瓣狭窄、肝脏损害、严重肾功能损害、急性心肌梗死后心衰慎用。准备怀孕的妇女应停止使用。本品应空腹口服或食用少量清淡饮食，应整片吞服勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔卫生可减少牙龈增生的发生率和严重性。其它注意事项请详见说明书[规格]5mg;2.5mg[包装]铝塑泡包装5mg,10片/盒;25mg,10片/盒[批准文号]5mg,国药准字，H20030415；2.5mg,国药准字，H20030414仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索APIApproval-20100330-001(Plendil)