22q11微缺失和微重复综合征

122q11相关染色体微缺失和微重复综合征临床表现、分子遗传学和检测方法222q11微缺失综合征22q微重复综合征LCR22与染色体重排相关检测方法3Part122q11微缺失综合征422q11微缺失综合征•概述•临床表现•各种相关综合征•分子遗传学522q11微缺失综合征（22q11deletionsyndrome，22q11DS）是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起的一类临床症候群。患病率约为1:4000，男女患病率无明显差异。是人类最常见的微缺失综合征。90%病人可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。22q11微缺失综合征：1概述22q11微缺失综合征622q11微缺失综合征：1概述DiGeorge综合征(DiGeorgesyndrome，DGS，OMIM#188400)腭心面综合征（Velocardiofacialsyndrome，VCFS，#192430）椎干异常面容综合征（conotruncalanomalyfacesyndrome，CAFS/CTAF，OMIM#210795）Cayler心面综合征（Caylercardiofacialsyndrome，OMIM%125520)，Opitzg/bbb综合征（Opitzg/bbbsyndrome，OMIM%145410)22q11微缺失综合征包括多个临床综合征722q11微缺失综合征有复杂的临床表现几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的临床症状被概括为“CATCH22”：22q11微缺失综合征：1概述心脏畸形（CardiacAbnormality，C）异常面容（abnormalfacies，A）胸腺发育不良（thymichypoplasia，T）腭裂（cleftpalate，C）低钙血症（hypocalcemia，H）“22”表示22号染色体8随着研究的深入，人们发现22q11DS的患者还可以出现•生长发育和智力发育迟缓•学习和认知困难•精神异常22q11微缺失综合征：1概述22q11微缺失综合征有复杂的临床表现922q11微缺失综合征：2主要临床表现心脏畸形心脏畸形是22q11DS最常见的临床表现，统计显示22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%左右，主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形（CTD）1心脏畸形10最常见的畸形为法洛氏四联症（tetralogyofFallot，TOF）室间隔缺损（Ventricualrseptaldefect，VSD）先天性主动脉弓离断B型（InterruptedaorticarchtypeB，IAAtypeB）肺动脉狭窄、闭锁（Pulmonicatresia/stenosis，PA/PS）共同动脉干（Truncusarteriosis，TA）相对少见的畸形有血管环（Vascularring）、房间隔缺损(Atrialseptaldefect，ASD)右位主动脉（Rightsidedaorta）、永久性动脉导管(patentductusarteriosis，PDA)、主动脉缩窄（Coarctationoftheaorta）、迷走锁骨下动脉（Aberrantsubclavianarteries）、大血管移位（Transpositionofthegreatvessels）等22q11微缺失综合征：2主要临床表现心脏畸形11图示22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例22q11微缺失综合征：2主要临床表现心脏畸形12•22q11DS的颅面部畸形累及头部五官，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等，患者可因此表现出相应的症状如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。22q11微缺失综合征：2主要临床表现颅面部畸形2颅面部畸形（含腭裂）1322q11微缺失综合征：2主要临床表现颅面部畸形头部小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大头畸形、颅底扁平等耳双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳轮肥厚、可导致耳聋、中耳炎等眼闭眼不能、睑裂狭小、视神经乳头变小、视网膜血管扭曲、视网膜缺损、白内障等鼻球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后孔闭锁、长人中、短人中等。慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。口腔U型嘴、小口畸形、上唇较薄等腭腭裂、悬雍垂裂、高腭弓、腭帆缩短、粘膜下腭裂等下表给出了22q11微缺失综合征常见的颅面部畸形14一名VCFS患者的面容ShprintzenRJ:VelocardiofacialSyndrome.OtolaryngolClinNorthAm33(6),2000.颊部（颧骨）平坦面部不对称长人中上唇较薄小口畸形15TheFacesofVCFS长脸；小下颌；大鼻；球状鼻尖；睑裂狭窄；淡漠，缺乏面部表情图片来源：眼睑浮肿、鼻梁低平、智力发育迟缓Cleftpalate-craniofacialjournal,septemper1997Vol.34No.5:425-429•两个CAFS患者的面容18各种腭裂、悬雍垂裂19胸腺发育不良：60%胸腺不发育：15-20%特点：数量上：22q11DS患者的平均T细胞数在婴儿期仅为正常值的50%，在成人期为正常值的80%。质量上：减少的T细胞主要为CD4/CD25T细胞，其数量大大减少，但是单个T细胞的功能并没有受太多影响。对体液免疫的影响：2-4%的患者出现IgA的减少，约10%的患者IgG生成延迟，但是患者体内T细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均正常。22q11微缺失综合征：2主要临床表现免疫缺陷3细胞免疫功能缺陷20•患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染好转的时间延长，最常见的有鼻窦炎（27%）中耳炎（25%）支气管炎（7%）肺炎（4%）•9%的患者有自身免疫性疾病青少年类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺炎特发性血小板减少性紫癜炎性肠病。22q11微缺失综合征：2主要临床表现免疫缺陷2117-60%的患者伴有低钙血症：•原因：甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下•表现：该症多见于1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。•注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低钙血症需高度怀疑22q11DS。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。将近4%的患者发现有生长激素的缺乏，患者往往表现为身材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下及垂体功能低下者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。22q11微缺失综合征：2主要临床表现内分泌异常4内分泌异常22•常见的认知异常：学习困难：书写、计算、理解困难学习能力缺失注意力缺陷或注意力高度缺陷智商通常在70-90左右22q11微缺失综合征：2主要临床表现认知和精神异常5认知和精神异常23•常见的精神异常：精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症）强制性障碍心境障碍广泛性焦虑恐怖症抑郁症对立违抗障碍等22q11微缺失综合征：2主要临床表现认知和精神异常2422q11微缺失综合征：2主要临床表现认知和精神异常•精神分裂症与VCFS•精神分裂症患病率:VCFS患者18%VS正常人群1%；•VCFS患病率：精神分裂症人群2-53%VS正常人群1:40002522q11微缺失综合征：3相关综合征•DiGeorge综合征，DGS•腭心面综合征，VCFS•椎干异常面容综合征，CAFS/CTAF•Cayler心面综合征•Opitz综合征相关综合征26DiGeorge综合征又称家族性三、四咽囊综合征胸腺甲状旁腺发育不良综合征DiGeorge畸形22q11微缺失综合征：3相关综合征DGS27•患病率：1:3000-20000（根据不同的诊断标准有所不同）•遗传方式：90%散发病例，10%家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最主要的为常染色体显性遗传。•疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编入常染色体显性疾病目录，编号188400。22q11微缺失综合征：3相关综合征DGSDiGeorge综合征28•主要临床表现和预后：心脏圆锥干缺陷（CTD）胸腺发育不良或不发育甲状旁腺发育不良大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育迟缓、智力低下、语言障碍等。22q11微缺失综合征：3相关综合征DGSDiGeorge综合征29•缺失比例及类型：90-95%的DGS患者有22q11微缺失少数DGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p13区域另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p)、del(18q)者22q11微缺失综合征：3相关综合征DGSDiGeorge综合征30•患病率：约1:4000•22q11微缺失见于80-85%的患者•遗传方式：90%为新发病例，10%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性•疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编入常染色体显性疾病目录，编号192430。22q11微缺失综合征：3相关综合征VCFS腭心面综合征VCFS31最常见的微缺失综合征最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近8%为VCFS表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFS患者中发现近180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器官22q11微缺失综合征：3相关综合征VCFS腭心面综合征VCFS32•主要的临床特征：腭裂心脏畸形特殊面容全身各个系统的畸形学习困难精神性疾病（精神分裂症）22q11微缺失综合征：3相关综合征VCFS腭心面综合征33•患病率：罕见病（raredisease）•遗传方式：80-95%为新发病例，15-20%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性•22q11微缺失见于98-100%的患者22q11微缺失综合征：3相关综合征CAFS椎干异常面容综合征Anorphanorrarediseaseisgenerallyconsideredtohaveaprevalenceoffewerthan200,000affectedindividualsintheUnitedStates.（2005年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于1:1480即6.8×10-4）•临床表现特征性面容（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等）CTD（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等22q11微缺失综合征：3相关综合征CAFS椎干异常面容综合征35Cayler心面综合征•又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫•不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良引起的，而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显•患病率：罕见病（raredisease）•遗传方式：常染色体显性遗传疾病22q11微缺失综合征：3相关综合征CAFS36Cayler心面综合征•临床表现：不对称啼哭面容生殖泌尿系统畸形（男性多为尿道下裂）先天性心脏病唇裂，腭裂，悬雍垂裂内眦过宽喉气管食管裂、吞咽困难精神发育迟缓22q11微缺失综合征：3相关综合征其他37Cayler心面综合征•临床表现（统计资料）：70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，44%患者合并两种以上的其他系统畸形心脏系统（44%）、头颈（48%）骨骼系统（22%）、泌尿生殖道畸形（24%）神