群体药代动力学及其应用

群体药物动力学及其应用PopulationPharmacokineticsandItsApplication卢炜北京大学药学院研究群体药物动力学的目的-更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较一室模型静脉注射)()]}70(1[{ijViBWijExpBWVpopV－群体亚群体i个体j群体、亚群体与个体的关系群体亚群体个体某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。)](1[BWBWiVpopVpopiBWX,VivKXo105)]7071(05.01[10012Vpop普通药物动力学表达方法tKeVXoC][iktKiExpViXoiCik][)]70(1[ikiBWtKiExpBWVpopXoiCik－i:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW:体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异群体药物动力学表达方法i:亚群体序号pop:群体j:个体序号:参数的个体间变异k:浓度值序号:模型误差(个体内/实验间变异)ijkijkijKijViijtExpKpopExpExpVpopXoCijk])([)(ijkijkijKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk])([)()]70(1[－][iktKiExpViXoiCik对药物体内过程可能产生影响的因素-群体药物动力学的研究对象固定效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异固定效应因素-可测量,相对稳定生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等固定效应因素对药物体内过程的影响方式连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等连续性变化因素(以体重为例))65BW())65(1(BWiPpopPpopiBW65/iBWBWPpopPpopi非连续性变化因素(以剂型为例)1therwise,10DDFoDSFMifDFFiPpopPpopiDF对药物体内过程可能产生影响的因素-群体药物动力学的研究对象固定效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异随机效应因素-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变异(0,2)个体内/实验间随机变异(0,2)未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差个体间随机变异因素(Eta)对药物体内过程的影响参数个体间变异的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图)ijPpopiPij)()()(ijExpPpopiPijijPpopiLnPijLn个体间随机变异(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值ij:个体间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值个体内/实验间随机变异因素(Epsilon)所反映的模型误差个体内/实验间随机变异(0,2)i:亚群体序号Yobs：观测值j:个体序号Ypred:预测值k:浓度值序号:模型误差(个体内/实验间变异)误差模型-加合型(左),比例型(中),指数型(右)YpredYobs)1(YpredYobs2)11(YpredYobs药物动力学中的常用研究方法•简单合并数据法(NaivePoolData，NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。•简单平均数据法(NaiveAverageData，NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。•标准两步法(StandardTwoStage，STS)第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。最小二乘法(OrdinaryLeastSquares,OLS)扩展最小二乘法(ExtendedLeastSquares,ELS)2)(iiiOLSYpredYobsOFV)](/)[(2VariLnVariYpredYobsOFViiiELS药物动力学中模型拟合常用算法贝易斯氏评估法(BayesianEstimation)-群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率))Ypred-(Yobs)Ypred-(YobsOii1TiiFV)()(P1PpopPPpopjTj•个体内模型(Inter-Indv)ijkijkijijijijkijkijktKExpVXoYpredC)(•个体间模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)ijkijkjKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk])([)()]}70(1[{－)()]}70(1[{)(ijViBWijijKiijExpBWVpopVExpKpopK－•群体药物动力学模型群体模型的构成群体药物动力学的特点-NONMEM法对于富集或稀疏数据组(richorsparsedataset)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究群体药物动力学的模型化过程检视数据基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)逆向模型化建立最终模型(p0.005)最终模型的校验内部验证外部验证群体药物动力学的模型化过程检视数据图,表分析剔除异常数据背景分析验证固定效应因素的代表性群体药物动力学的模型化过程基础结构模型的建立初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性)(1,2,3室模型)随机误差模型PLLAIC2)2(群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较逆向模型化建立最终模型(p0.005))(iExpCLpopCLiCL)()]1()DF1([iExpMNFCCLpopCLiCL群体模型的建立逆向模型化建立最终模型(p0.005)固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化)()))70(1(2222/2/iViVGNDRiVBWiExpGNDRBWpopVV)(222iViExppopVV群体药物动力学的模型化过程最终模型的校验内部验证数据分割法(大部建模,少数验证)交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1)刀切法(Jackknife法)自举法(Bootstrap法)外部验证平均绝对误差标准预测误差作图法•ME(meanpredictederror,ME)•MSE(meansquaredpredictionerror)•RMSE(rootmeansquaredpredictionerror)•SPE(standardizedpredictionerror,SPE)PREDOBS11ME(C-C)NNi2PREDOBS11MSE(C-C)NNi2PREDOBS11RMSE(C-C)NNiOBSPREDPREDC-CSPESDC群体药物动力学的应用临床药学治疗药物监测新药研究临床前以及临床各期新药评价药物动力学/药效学模型化实验计划仿真群体药物动力学的应用•临床药学治疗药物监测肾移植病人应用环孢A的群体药物动力学研究NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究目的以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药实验设计•对象:成年肾移植病人•给药:100~550mg/日•采样时间:C0,C2•模型化工具:NONMEM固定效应因素的背景分析环孢A原始血药浓度-时间曲线(部分)个体间/个体内变异模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model-Kt-Kat0KaXC(e-e)(V/F)(Ka-K)ijTVjijPPExp()OBSPRED12CC(1)TVTVCOVRMEANiPPf(COVR-COVR)iTVTVCOVRiPPfCOVRi模型化过程的轨迹Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.320.05ALT10.8080.001TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001CBW-55.2260.05INHI52.9550.001Age-48.850.05Age57.1550.001INHI-55.5510.05CBW78.8480.001HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001ALT-10.810.05POD134.260.001HORM-3.1090.05HGHT-2.4370.05ALP-2.4340.05GGT-1.2610.05DRUG-1.060.05CsA最终群体药物动力学模型i(Ka)=1.28Exp(Kai){1/hr}iiiiiii(CL/F)[28.5-1.24POD-0.252(TBIL-TBIL)0.188(CBW-CBW)-0.191(Age-Age)-2.45INHI-0.212(HCT-HCT)]Exp(CLi){L/hr}i(V/F)=133{L}Inter-indv:CVCL=19.7%CVKA=179%Intra-indv:Prop=30.8%Addt=42.4ng/mLOBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&IDInter-IndvVariabilityversusCovariatesBaseFinalBaseFinalConcentrationsversuspostoperativehoursNONMEM法与刀切法计算结果的比较NONMEMestimateJackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132