水系统

水系统1.概述2.定义用途和法规要求2.1制药用水的定义和用途2.1.1中国制药用水的定义及水质要求和应用范围2.1.2国外制药用水的定义及水质要求和用途2.1.3中外药典的简要对比2.1.4制药用水的选择2.1.5英国对灭菌用纯蒸汽品质的要求2.1.3制药工艺用蒸汽的选择2.2GMP对制药用水系统的要求2.2.1中国GMP对制药用水系统的要求2.2.2国外GMP对制药用水系统的要求3.制药用水及蒸汽系统技术要求3.1纯化水制备系统3.1.1概述3.1.2主要组件简介3.1.3典型纯化水系统的设计过程概述3.2注射用水制备系统3.2.1概述3.2.2单效蒸馏水机3.2.3多效蒸馏水机3.3纯蒸汽制备系统3.3.1概述3.3.2工作原理3.3.3用途3.3.4主要检测指标3.3.5技术要求3.4储存分配系统3.4.1概要3.4.2系统设计3.4.3分配系统设计3.4.4建造材料3.4.5系统组件3.4.6有储罐和无储罐的注射用水系统比较3.4.7微生物控制设计考虑3.4.8连续的微生物控制3.4.9周期性消毒/灭菌3.4.10消毒/灭菌的系统设计4.试运行和验证4.1法规要求和指南4.2通常的过程4.2.1关键概念4.2.2主要过程和工作主要内容4.2.3项目管理4.2.4设计阶段4.2.5设计确认4.2.6试运行和验证计划4.2.7采购和建议4.2.8试运行和验证4.2.9性能确认4.2.10项目竣工和文件移交4.2.11确认总结报告4.2.12运行质量监视4.2.13定期性能评估4.2.14在整个生命期内维持确认状态5.常见问题讨论5.1原水水质5.2材质5.3粗糙度5.4电解抛光5.5死角5.6储罐液位计5.7呼吸器和完整性测试5.8在线过滤器的使用5.9流量和循环流速5.10在线备用循环泵5.11循环温度5.12电导率的在线测量和离线测量5.13TOC的测量方式5.14消毒方式的选择5.14.1使用化学品消毒5.14.2臭氧消毒5.14.3热消毒5.14.4初始消毒（环境温度系统）5.15储罐的周转（循环）率5.16保证正压5.17取样阀5.18球阀的使用5.19余氯的控制5.20注射用水制备系统工作压力5.21水系统压力容器安全5.22关于分配方式5.23预处理采用软化器还是阻垢剂6.附录6.1水的化学和微生物基础知识6.1.1物理和化学性质6.1.2有机物和微生物6.1.3有机物的去除6.1.4微生物生长的控制6.2钝化6.2.1钝化程序6.2.2常用溶剂6.2.3化学试剂的应用方法6.2.4清洁和钝化检测6.2.5改进的钝化程序6.2.6钝化的系统准备6.2.7钝化用的化学试剂的处理6.2.8文件参考资料词汇表关键词表1概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的组成成分、溶剂、稀释剂等。制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。水是良好的溶剂，尤其是纯水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备的系统的清洗。水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计、安装、验证、运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。鉴于水在制药工业中既作为原料又作为清洗剂，且极易滋生微生物，各国药典对制药用水的质量标准和用途都有明确的定义和要求；各个国家和组织的GMP将制药用水的制备和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计、安装、验证、运行和维护等提出了明确要求。在本指南第2章将具体介绍我国和其他国家药典和GMP对制药用水的要求。我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也导致水质的巨大变化，我国制药企业使用的最初原料水受季节等因素影响，会出现不符合饮用水标准要求的情况，需将其依次处理成饮用水、纯化水和注射用水等制药用水，以适合不同的工艺需求。在本指南第3章中将介绍制药用水制备和储存各种技术、工艺流程和设备。制药生产中其他原料、辅料、包装材料是按批检验和放行的，而作为原料的制药用水（饮用水、纯化水和注射用水）通常是通过管道连续流出的，可随时取用，其微生物属性等质量标准是否合格。保证工艺用水在任何时候均符合质量标准，各国药品监督部门和制药企业共同关注的重大问题。各国GMP对水系统的设计和验证有严格要求，第4章将介绍水系统的设计和验证。在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种的问题和争议，本指南参照国际组织尤其是ISPE（国际制药工程协会）的指南和工程实践，在第5章对常见问题进行了讨论。第6章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。2定义用途与法规要求2.1制药用水的定义和用途制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。对制药用水的定义和用途，通常以药典为准。各国药典对制药用水通常由不同的定义、不同的用途规定。2.1.1中国制药用水的定义及水质要求和应用范围【法规要求】在《药品生产质量管理规范（2010年修订）》通则和附录中有如下要求：药品生产质量管理规范（2010年修订）第九十六条制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录第四十九条无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区消毒剂和清洁剂配制用水应当符合注射用水的质量标准。药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。药品生产质量管理规范（2010年修订）中药制剂附录第三十一条中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。A.定义在《中国药典》2010版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围。饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂、其质量应符合纯化水项下的规定。注射用水：为初始经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。B.应用范围（表2-1）表2-1制药用水应用范围C.制药工艺用水的质量标准在《中国药典》2010年版中，规定纯化水检查项目包括酸碱度、硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度，其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。与2005年版药典相比，增加了电导率和总有机碳的要求，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐的检验项目。在《中国药典》2010年版中，规定注射用水检查pH值，氨，硝酸盐与亚硝酸盐，电导率，总有机碳，不挥发物与重金属，细菌内毒素，微生物限度。与2005年版相比，增加了电导率和总有机碳的要求。在《中国药典》2010年版中，规定灭菌注射用水检查pH值，氯化物，硫酸盐与钙盐，二氧化碳，易氧化物，硝酸盐与亚硝酸盐，氨，电导率，不挥发物与重金属，细菌内毒素。《中国药典》2010年版纯化水和注射水检验项目见表2-2。类别应用范围饮用水药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂纯化水非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非无菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释注射用水直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗灭菌注射用水灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定表2-2《中国药典》2010年版纯化水和注射用水检验项目检验项目纯化水注射用水酸碱度符合规定pH5~7硝酸盐＜0.000006%同纯化水亚硝酸盐＜0.000002%同纯化水氨＜0.00003%同纯化水电导率符合规定，不同温度有不同的规定值，例如20℃＜4.3μS/cm；25℃＜5.1μS/cm符合规定，不同温度有不同的规定值，例如20℃＜1.1μS/cm；25℃＜1.3μS/cm；70℃＜2.5μS/cm；95℃＜2.9μS/cm总有机碳＜0.50mg/L同纯化水易氧化物符合规定—不挥发物1mg/100ml同纯化水重金属＜0.00001%同纯化水细菌内毒素—＜0.25EU/ml微生物限度100个/1ml10个/100ml注：纯化水总有机碳和易氧化物两项可选做一项。2.1.2国外制药用水的定义及水质要求和用途各国家、地区或组织对制药用水的定义、水质要求和用途的规定不尽相同A.欧盟药典6.7对制药用水的要求（表2-3）表2-3欧盟药典6.7对制药用水的要求检验项目纯化水注射用水性状无色澄明液体无色澄明液体硝酸盐不超过0.2ppm同纯化水铝不超过10ppb，如果用于制造透析液同纯化水重金属不超过0.1ppm不超过0.1ppm电导率符合规定，不同温度有不同的规定值，例如20℃＜4.3μS/cm；25℃＜5.1μS/cm符合规定，不同温度有不同的规定值，例如20℃＜1.1μS/cm；25℃＜1.3μS/cm；70℃＜2.5μS/cm；95℃＜2.9μS/cm总有机碳＜0.50mg/L同纯化水细菌内毒素如果用于制造透析液并且没有后续内毒素去除程序，＜0.25EU/ml＜0.25EU/ml微生物限度100个/1ml10个/100ml纯化水、注射用水温度-电导率要求见表2-4，表2-5.表2-4纯化水温度-电导率要求表温度（℃）电导率（μS·cm-1）温度（℃）电导率（μS·cm-1）02.4608.1103.6709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1注：当纯化水的电导率符合表2-5的注射用水电导率要求时，可以免做重金属的检测。表2-5注射用水温度-电导率要求表温度（℃）电导率（μS·cm-1）温度（℃）电导率（μS·cm-1）00.6552.150.8602.2100.9652.4151.0702.5201.1752.7251.3802.7301.4852.7351.5902.7401.7952.9451.81003.1501.9B．美国药典制药用水要求美国药典中，制药用水的种类比较多，包括：●drinkingwater饮用水●purifiedwater纯化水●sterilepurifiedwater灭菌纯化水●waterforinjection注射用水●sterilewaterforinjection灭菌注射用水●bacteriostaticwaterforinjection抑菌注射用水●sterilewaterforirrigation灭菌冲洗用水●sterilewaterforinhalation灭菌吸入用水●waterforhemodialysis血液透析用水●waterforspecialpharmaceuticalpurposes特殊制药用途水USP32对纯化水和注射用水的要求见表2-6，表2-7表2-6USP32对纯化水和注射用水的要求检验项目纯化水注射用水电导率符合规定符合规定总有机碳＜0.50mg/L＜0.50mg/L细菌内毒素＜0.25EU/ml表2-7USP32对纯化水和注射用水的电导率要求温度（℃）电导率要求（μS/cm）温度（℃）