76抗心绞痛药

抗心绞痛药antianginaldrugs天津医科大学基础医学院药理教研室心绞痛（anginapecoris）定义及分型心绞痛(angina)是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症参照世界卫生组织的命名和诊断标准的意见，可分为—劳累型心绞痛—自发型心绞痛—混合型心绞痛心绞痛的病生理特点心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物乳酸、组胺、钾离子等刺激交感神经传入中枢引发疼痛心绞痛是由于心脏血和氧的供需失平衡所致。归纳为两方面：冠脉供血不足，心肌耗氧量↑抗心绞痛药物作用药物作用—通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血—减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求心肌耗氧量取决因素—心室舒张末期压力—心肌收缩力—心率抗心绞痛药物硝酸酯类（Nitrates）肾上腺素受体阻断药（-blockers）钙通道阻滞剂（calciumchannelblockers）硝酸酯类（Nitrates）硝酸甘油（Nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate，消心痛）硝酸戊四醇酯（pentaerythritoltetranitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）硝酸甘油（Nitroglycerin）【化学结构】【药理作用及作用机制】【体内过程】【应用】【不良反应及耐受性】CH2CHCH2ONO2ONO2ONO2药理作用及作用机制松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明显松弛血管平滑肌机制—硝酸酯类进入细胞释放出NO2，后者被细胞内巯基（SH）还原成NO—NO在外周起神经介质的作用，参与调节血管的紧张性NO作用的分子机制—NO随后形成硝基硫醇酯类（S-nitrosothiols），激活鸟苷酸环化酶（GC），使cGMP↑而激活依赖cGMP的蛋白激酶，抑制收缩蛋白，使血管扩张硝酸甘油抗心绞痛的药理基础硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，这是防治心绞痛发作的药理基础。其药理作用主要表现在以下几个方面—改变血流动力学,降低心肌耗氧量—改变心肌血液重分布,有利于缺血区的灌注—抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成改变血流动力学，降低心肌耗氧量小静脉扩张（最明显）→使血液积存在静脉中→回心血量减少→心容积下降→室壁张力下降→心肌耗氧量↓小动脉扩张→左室射血阻力减少→心脏作功减少→心肌耗氧量↓但是：血压下降→反射性心率增加，心肌收缩力增加→心肌耗氧增加,这是硝酸甘油的缺点，如何解决！改变心肌血液重分布，有利于缺血区的灌注使冠脉血流在心内膜下区的灌流增加—硝酸甘油使心容积减少→室壁张力下降→心内膜的压迫↓→心内膜下血管灌流阻力下降→血液由外膜流向心内膜下缺血区→供血↑舒张冠脉较大血管和侧枝血管可增加缺血区灌流—硝酸甘油舒张较大血管及侧枝血管，对阻力血管作用弱→非缺血区阻力较缺血区阻力大→血液容易由无病变的输送血管经侧枝流入缺血区→缺血区供血↑体内过程硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后1～2分钟起效，持续20～30分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度硝酸甘油在肝内经谷光苷肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出应用、不良反应硝酸甘油的应用—心绞痛能迅速缓解各类心绞痛的发作，为稳定型心绞痛的首选药。也可预防发作—急性心肌梗塞能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围—心功能不全辅助治疗耐受性常见的不良反应—多为扩张血管所引起，如面颊皮肤发红、反射性心率加快，搏动性头痛等。大剂量还可引起高铁血红蛋白血症硝酸甘油连续服用2～3周可出现耐受性，可能与巯基耗竭和反射性交感亢进有关肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药可使心绞痛发作次数减少，改善缺血状态，增加患者运动耐力，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗塞范围，改善缺血区代谢，已成为一类防治心绞痛的药物常用药物—普萘洛尔（propranolol）—阿普洛尔（alprenolol）—吲哚洛尔（pindolol）—索他洛尔（sotalol）—美托洛尔（metoprolol）药理作用及作用机制受体阻断作用—β受体阻断→心率↓、心肌收缩力↓→心肌耗氧量↓改善心肌缺血区供血—低心肌耗氧量使非缺血区血管阻力增高→促使血液流向缺血区→缺血区供血↑—心率↓→心舒张期相对延长→有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区→缺血区供血↑改善心肌代谢使FFA↓→心肌耗氧量↓促进氧合血红蛋白解离，使全身组织的供氧↑但是：心肌收缩力下降→心室容积加大→心肌耗氧增加。尽管总耗氧量不增加，这也是β-受体阻断药存在的缺点，请考虑如何解决？临床应用用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少对伴有心律失常及高血压者尤为适宜对变异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断，相对受体占优势，易致冠状动脉收缩用于心肌梗塞，能减小梗塞范围，降低死亡率普萘洛尔与硝酸异山梨醇酯联合使用的优缺点两药协同作用使耗氧减少两药可互相弥补不足。—硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收缩力增加，可被普萘洛尔防止—普萘洛尔引起的心室容积扩大，心射血时间延长，可被硝酸甘油缩小可使各个药物用量减少，不良反应减轻联合用药注意：两药均可使血压下降，如血压下降过多，冠脉灌流会减少，这样对心绞痛不利钙通道阻滞剂药物作用特点阻止细胞外钙离子内流抗心绞痛常用药—硝苯地平（nifedipine）—维拉帕咪（verapamil）—地尔硫卓（diltiazem）—哌克昔林（perhexiline）—普尼拉明（prenylamine）钙拮抗剂抗心绞痛作用硝苯地平（心痛定、Nifedipine）—对变异型心绞痛最有效，其特点是口服或舌下给药迅速奏效，作用维持数小时。与β受体阻断药和用，疗效相加维拉帕米（异搏定,Ｖerapamil,Ｉsoptin）—对变异型心绞痛因其扩冠作用较弱，单用疗效较差。与β受体阻断剂和用时，注意对心脏、血管的抑制作用明显地尔硫卓（diltiazem）—各型心绞痛均可应用思考题1.现主张硝酸酯类与β受体阻断剂合用，其优点及注意事项？2.各型心绞痛选药？3.各种抗心绞痛药的作用机制及主要不良反应？