抗菌药物降阶梯疗法

1抗菌药物降阶梯疗法陈吉生广东药学院附属第一医院2前言重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（De－EscalationTherapy）的策略。3相关名词及缩写4相关名词及缩写MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSE：甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSCNS：甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRCNS：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌MRSE：甲氧西林耐药表皮葡萄球菌7重症病房常见革兰氏阴性菌21030232235941011161378164618692088铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离的菌株8相关名词及缩写社区获得性肺炎（CAP）CommunityAcquiredPneumonia是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。9相关名词及缩写医院获得性肺炎（HAP）HospitalAcquiredPneumonia是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。10HAP以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。11相关名词及缩写呼吸机相关肺炎（VAP）VentilatorAssociatedPneumonia是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高。12VAP由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药物。而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及ESBLs，其中90％的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。13呼吸道常见G-致病菌47%11%18%25%0%25%50%75%100%铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌其他（包括嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希菌、MRSA及MRSE等）14铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。15相关名词及缩写ESBLs酶（超广谱β－内酰胺酶）产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。AmpC酶（头孢菌素水解酶）产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。16降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。17特性开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。在用药48~72小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗生素的使用，使之更具有针对性。18用强效抗生素的目的阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗生素，以减轻起始广谱抗生素治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。19适应降阶梯治疗患者重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气）具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素20患者特性病原学特点细菌感染多耐药菌株多革兰阴性菌多复合感染多反复感染多院内感染多临床特点来势凶猛多种器官受损死亡率高21在治疗上应注意问题应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首次用药成功率。22在治疗上应注意问题最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足最安全的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。23重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗通常首选药物为：β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟)+氟喹诺酮类(包括大剂量环丙沙星)β-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+克林霉素可疑吸入史：氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑：或β-内酰胺类/β—内酰胺酶抑制剂碳青霉素烯类＋氨基糖苷类＋氨曲南24最强疗法针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染提出了抗菌药物的最强疗法：方案1：1.磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次静脉注射（间隔60min）2.头孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml静脉滴注60min3.万古霉素0.5～1g＋生理盐水100ml静脉滴注60min4.向2中加入氢化可的松30mg加3d5.Bid连用7d25最强疗法方案2：1.磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次静脉注射2.阿贝卡星100mg＋生理盐水100ml（在“1”的60min后）静脉滴注30min3.头孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml静脉滴注60min4.向3中加入氢化可的松30mg加3d5.Bid连用7d26HAP和严重全身性感染HAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病HAP和严重全身性感染病死率很高HAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率27细菌性脑膜炎(CSF)临床上细菌性脑膜炎(CSF)培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特别重要。儿童：万古霉素＋头孢噻肟或头孢曲松成人：万古霉素＋利福平28复杂的医院感染难题院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效耐药菌株出现交叉性耐药需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择29抗感染治疗应考虑原则病原学治疗——消除致病菌病理生理学治疗——阻断使疾病进展的恶性循环对症治疗——争取足够的时间以利痊愈前两个方面的成功均可提高生存率，而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡30降阶梯治疗包括什么？31降阶梯治疗的策略第一阶段应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比32降阶梯治疗的第一阶段一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌33原则选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况某些抗生素可能促使细菌产生对其他种类抗生素的耐药性选择对耐药性影响最小的药物注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响适当情况下应选择联合用药34确定起始治疗时应考虑的因素单药治疗与联合治疗药物剂量和用药频率组织穿透性用药时机药物毒性影响耐药性的危险既往的抗生素治疗35选择起始适当治疗时要考虑的因素患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。36选择起始适当治疗时要考虑的因素起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。37TrouilletJ-Letal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.VAP的联合治疗方案所有患者均接受机械通气7天或以上，15d内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010038初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面覆盖病原体造成病原体未被覆盖的原因有：该种病原体在该医院不常见；感染源控制措施不适当；患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。39优化初始抗生素治疗措施了解当地细菌耐药性特点影响前期抗生素治疗药物选择及时恰当的治疗运用合适的治疗剂量需要时应用联合治疗抗感染控制措施（如限制应用）抗生素轮替使用降阶梯和及时停药缩短治疗时间抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）40适当治疗对预后的影响41适当起始治疗对预后的影响阻断病情的进展挽救生命缩短住院时间提高成本效益42抗生素对全身性感染：是必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染激活炎症/凝血系统43抗生素对全身性感染：是必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染死亡适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染激活炎症/凝血系统44适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）基础疾病总计预后：挽救生命45对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESBL的大肠杆菌和肺炎克氏菌感染的危险因素进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinIn