地高辛的临床应用

LOGO地高辛的临床应用蔡美红地高辛制剂用于治疗水肿、心律失常和慢性心力衰竭已有200余年，1997年公布的著名的DIG试验结果，再一次奠定了地高辛在CHF中的治疗地位。今日，地高辛不仅是缓解CHF患者症状必不可少的最常用药物之一，而且也是控制心房颤动（atrialfibrillation，AF）患者静息时心室率的常用药物。一些安慰剂对照的临床试验结果均显示，轻、中度心力衰竭患者经1～3个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量，不论基础心律是窦性心律或心房颤动、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACEI，心力衰竭患者均能从地高辛治疗中获益。停用地高辛可导致血液动力学和临床症状的恶化。地高辛显著降低因心力衰竭住院的危险性（28％，P≤0.001）。地高辛是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加病死率的药物。与医师的传统观念相反，地高辛应用安全、耐受性良好。0124Na+Ca2+K+K+正常心肌电生理Na+K+Na＋-K＋-ATP酶EXCHANGESITENa+,K+ATP酶Ca2+Na+K+Na+Ca2+地高辛作用机制洋地黄制剂的作用机制洋地黄通过抑制心肌细胞膜Na＋／K＋－ATP酶，使细胞内Na＋水平升高，促进Na＋－Ca2＋交换，细胞内Ca2＋水平提高，从而发挥正性肌力作用。此外，肾脏的Na＋／K＋－ATP酶受抑，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，增加尿量，并导致肾脏分泌肾素减少。这些研究结果引出了一个假说，即洋地黄对心力衰竭并非作为正性肌力药物，而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起到治疗作用。变力效应：洋地黄治疗充血性心力衰竭的基本作用是增加心肌收缩力。洋地黄是通过对心肌细胞膜上的Na＋／K＋－ATP酶的抑制作用，使内流的Ca2＋增多，产生正性心肌收缩力作用。洋地黄治疗心衰时，因增加心排出量，可消除交感神经作用，间接使体循环阻力下降，从而抵消该药的直接血管收缩作用。洋地黄的正性收缩作用可使心肌耗氧量增加，但它可间接地使心室腔缩小，室壁张力下降，则心肌耗氧量降低，从而抵消前者的耗氧量增加。地高辛的药理学效应血流动力学效应：在正常个体，地高辛明显增强心肌收缩力，心输出量并无改变。原因可能与全身血管阻力同时升高有关。在收缩功能降低和中心静脉压异常的窦性心律患者，地高辛可以提高左心室射血分数（LVEF），降低肺毛细血管楔压，增加静息和运动时的心输出量。在CHF患者，应用利尿剂和血管扩张剂使血流动力学稳定后，静脉注射地高辛不改善肺毛细血管楔压和心输出量，但长期服用却能起到改善血流动力学的效果。神经内分泌效应：地高辛治疗CHF的有益效应还与其能够调节神经内分泌异常有关。低排量CHF患者，常常存在颈动脉窦压力感受器敏感性下降。地高辛可以提高压力感受器的敏感性，降低交感神经活性，增加迷走神经张力，抑制窦房结功能和减慢房室结传导。地高辛可直接抑制交感神经系统，在所有能够增强心肌收缩力的药物中（多巴胺、多巴酚丁胺、β2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、地高辛），只有地高辛具有这一作用。此外，治疗剂量的地高辛还可降低循环中的血管紧张素浓度和血浆肾素活性，阻止醛固酮的致血管、心肌纤维化效应。地高辛的上述作用通常呈剂量相关性，表现为小剂量时对心肌收缩力或血流动力学无影响，但明显降低心脏去甲肾上腺素的释放；治疗范围内剂量逐渐增加时，血流动力学明显改善，神经内分泌过程无进一步改变。地高辛的药理学效应地高辛对神经激素的作用血浆去甲肾上腺素周围神经系统活性RAS活性迷走神经张力促使动脉减压反射正常心房利钠肽的分泌地高辛的药理学效应变时效应：治疗剂量的地高辛对心房肌具有明显的副交感效应，表现为传导减慢，房室结不应期延长，但不影响浦肯野传导系统。地高辛中毒可以导致致命的心律失常（浦肯野传导系统自律性增加，是强心苷中毒引起心律失常的机制。）发生，但无心肌缺血时，治疗剂量的地高辛并不增加心律失常的可能性。地高辛的药代动力学口服地高辛1~3h，片剂的吸收率为60%~80%，胶囊制剂的吸收率可达90%以上。吸收的地高辛6~8h后分布于全身组织。在一些患者，口服地高辛可部分被肠道细菌灭活，因此某些抗生素能够加速地高辛的吸收。地高辛大约有16%被分解代谢，其余则以原形自尿液中排出。肾功能正常者，地高辛的半衰期为36~48h；肾功能不全者的半衰期为3.5~5天。血液交换、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体内的地高辛。肾功能正常患者，地高辛仅维持量法每日口服大约7天即可达到稳定的血药浓度。心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心衰竭↑↓肺循环瘀血↑↓回心血量↓↑静脉压（肺动脉）↑↓肾血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水钠潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困难）右心衰竭↑↓体循环瘀血↑↓（颈静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、胸腹水）心衰（强心苷）地高辛的临床应用窦性心律的收缩功能不全性CHF患者，地高辛停用后，LVEF降低，运动耐量下降，心率和舒张压升高。证实了地高辛在控制此类患者症状方面的重要性。有关地高辛对死亡率的影响来自DIG试验（有关地高辛应用最大的随机、安慰剂对照临床试验）。试验结果表明地高辛不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因心力衰竭恶化而导致的住院率（P＜0.001），提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性。地高辛的临床应用舒张功能不全性心力衰竭（LVEF＞0.45）DIG副试验中，纳入近1000例舒张功能不全性心力衰竭患者。结果表明，地高辛可以减少心力衰竭恶化的发生率，但对病死率无影响。地高辛的临床应用AF：地高辛因其价廉、良好的耐受性和易于监测血药浓度而成为AF室率控制策略的重要药物。但在交感活性明显升高的患者，如运动、失代偿性CHF或输注多巴胺、多巴酚丁胺时，单靠地高辛不足以满意地控制心室率，除非使用中毒剂量。目前倡导应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂控制心室率，但所用剂量常常伴有较大的副作用。对于伴AF的收缩功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳药物联合为地高辛和β受体阻滞剂；而对舒张功能不全性心力衰竭患者，地高辛和硫氮卓酮或维拉帕米联合较为合适。在AF的节律控制方面，虽然地高辛似乎无效，但可降低交感型阵发性AF的发作频率。此外，地高辛不适用于多灶性房性心动过速患者。尽管β受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效，然而地高辛更适宜用于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。应用地高辛应用地高辛可改善心力衰竭患者的临床状况，但应与利尿剂、某种ACEI和β受体阻滞剂联合应用。对于已开始接受ACEI或β受体阻滞剂治疗，但症状改善欠佳者，应及早使用地高辛。适应症：①各种心脏病引起的充血性心力衰竭；②快速性室上性心律失常：心房颤动、心房扑动、房性心动过速、阵发性房室交界区心动过速、反复性心动过速。禁忌症：洋地黄中毒、洋地黄过敏。应用地高辛(相对禁忌症)：肥厚型梗阻性心肌病，室性心动过速，完全性房室传导阻滞，急性心肌梗塞发病72小时内，病窦综合征，预激综合征并房颤。特殊人群：经标准治疗后LVEF仍较低以及轻度活动或静息状态下即有症状的女性CHF患者，可谨慎给予小剂量地高辛治疗。老年患者肾功能往往较差，地高辛亦应谨慎使用。急性或恶化性CHF患者LVEF＜25%时，可口服或静脉注射地高辛。地高辛能够增加肺心病心力衰竭患者的心输出量，降低血液中去甲肾上腺素浓度。但对单纯的右心衰竭，尚无证据支持使用地高辛。排钾利尿剂易引起血钾降低，地高辛应用时较易出现心律失常，须注意补钾和补镁。地高辛可通过胎盘，妊娠后期母体用量可适当增加，分娩后6周减量。本品可排入乳汁，哺乳期妇女应用须权衡利弊。洋地黄应用时以下情况慎用：低血钾、低血镁、高血钙时：镁是Na+-K+-ATP酶的激动剂。低镁血症时，Na+-K+泵失灵，可使心肌兴奋性升高，自律性增高，还可使肾保钾功能减退，引起低钾血症，从而降低了地高辛的中毒剂量。Ca2+对心肌细胞Na+内流具有竞争抑制作用。高血钙时膜的屏障作用增强，心肌兴奋性和传导性降低，易引起地高辛的中毒。不全性房室传导阻滞。甲状腺功能低下。缺血性心脏病、急性心肌梗死、心肌炎患者，心肌缺血时，钠泵受到抑制，地高辛的致心律失常作用增强，因此急性冠脉综合征或严重心肌缺血患者可不使用或小剂量使用。地高辛最佳用量中青年人未接受洋地黄治疗者，0.25mg，2／日，共2天，以后0.25mg／日维持；老年患者0.125mg，即能达到很好的疗效，且很少发生地高辛中毒，如肝肾功能良好者，也可给0．25mg每日1次共3天，以后改为0．125mg每日1次。患有肾功能衰竭，可给0.125mg，维持量隔日1次。或按肾衰剂量＝正常人剂量×［1－F×(1－{(140－年龄)/72}×血清肌酐浓度（mg/dl)×体重（kg)/100］。F值为原形药物从尿中排出的分数。理想的血清地高辛浓度为0.7～1.1ng/L，几乎没有必要超过1.3ng/L。地高辛用药过程中应注意熟悉制剂起效、高峰及作用消失时间；评价应发生最大效能时的药效；应显效而疗效不明显，因分析原因；用药后心衰未纠正反而加重者，或用药过程中心衰已改善，而再发生心衰，不要盲目追加剂量，因分析有无洋地黄中毒；注意剂量个体化，随时警惕中毒反应的发生，把注意事项告诉患者及家属；避免单纯以心率作为判定疗效的指标，如肺心病、甲亢性心脏病、贫血、心肌炎等；注意电解质平衡及药物之间的相互作用。洋地黄影响与洋地黄中毒的心电图表现(1)洋地黄影响：①以R波为主的导联ST段呈斜形下降且斜形下降部分与基线成45°左右的角。②T波振幅降低、变平、双相或倒置。③Q—T间期缩短。(2)洋地黄中毒：①出现早搏，尤其是室性早搏，呈二、三联律，严重者可出现多源性或多形性早搏。②出现非阵发性心动过速、室速、室颤。③窦性停搏或窦房阻滞，或同时伴房室交界性逸搏心律。④双向性心律，心动过速或有双重性心动过速。⑤房颤时出现二或三度房室传导阻滞。⑥房颤时出现二联律性室早。⑦出现房室传导阻滞，二度或三度房室传导阻滞肯定是洋地黄中毒，P—R间期延长往往提示已达到治疗量。洋地黄的中毒反应毒性反应有：①消化道症状：食欲不振最早出现，继以恶心、呕吐，属中枢性。尤其在应用洋地黄后曾有一度好转后又出现者。②神经系统表现：如头痛、忧郁、无力、视力模糊、黄视或绿视等。③心脏毒性表现：表现为各种类型的心律失常，常见的有：室性早搏二联律、三联律、交界处逸搏心律和非阵发性交界处心动过速伴房室分离；洋地黄中毒还可表现为心力衰竭的加重。影响地高辛血清浓度的药物(1)使地高辛血清浓度减低的药物：血管扩张剂：增加地高辛清除。消胆胺：能阻止地高辛的吸收。巴比妥、苯妥英钠、保泰松，刺激肝微粒体酶活性，促进地高辛降解。安妥明：降低地高辛生物活性。抗酸药（尤其三硅酸镁）和新霉素、SASP、PAS：阻止地高辛的吸收。奥美拉唑造成的低酸环境，使地高辛分解为活性较低、药效维持更短的代谢物，降低地高辛治疗作用。(2)使地高辛血清浓度增高的药物：抗心律失常药：奎尼丁能降低地高辛的肾清除率，减少地高辛与骨骼肌结合，可使地高辛血浓度升高2～3倍；与胺碘酮、异搏定、慢心律、心律平、乙吗噻嗪、普鲁卡因酰胺、妥卡胺、劳卡胺等合用，可使地高辛血浓度升高60％左右。胺碘酮可把地高辛从心肌的结合部位置换出来；钙拮抗剂、非甾体类抗炎药减低地高辛的清除率。降压类药物：哌唑嗪、胍乙啶、卡托普利和替米沙坦延迟地高辛排泄。安体舒通和氨苯喋啶减少地高辛从肾小管排泌。红霉素和四环素抑制肠道细菌，减少地高辛降解。阿托品、丙胺太林等消化系统用药。地高辛与下列药物合用，危险性增加引起心律失常：与β－肾上腺受体阻滞剂类的降压药，去甲肾上腺素神经末梢阻断药利舍平，肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、间羟胺等抗休克血管活性药，抗心律失常药，平喘药异丙肾上腺素。原因：β－肾上腺受体阻滞剂与地高辛合用可导致房室传导时间延长，并可使后者血药浓度升高，合用时应仔细监测心电图和地高辛血药浓度，并相应调整剂量。利舍平与地高辛合用可引起严重心动过缓及传导