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药物代谢动力学Pharmacokinetics药物代谢动力学（Pharmacokinetics）概念：研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。(baseonNewtoniancaculas)Pharmacokineticsistodescribeandpredictthetime-courseofconcentrationandamountsofforeignchemicalsinvariouspartsoflivingorganismsaftertheadministrationofdrug,theentireprocessinwhichallhappenedoftheactiveingredientinlivingorganismistermed“fate”ofdrug.药物的体内过程：指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。包括ADME四个连续过程：转运：吸收Asorption、分布Distribution、排泄Excretion位置变化转化：代谢Metabolism结构变化药物要从给药部位到达作用部位并引起药物效应，必须首先通过细胞膜。第一节药物的体内过程细胞膜是一种流动性结构，主要由脂质和蛋白质组成，以脂质双分子层为支架，蛋白质镶嵌在其中。由于脂与脂相融，脂溶性药物较容易通过；部分蛋白质构成了贯穿膜内外的孔道和载体，故水和某些非脂溶性小分子药物也能通过。细胞膜结构一、药物的（跨膜）转运（一）药物转运的方式1、被动转运⑴简单扩散（脂溶性扩散）⑵滤过（膜孔扩散、水溶性扩散）2、主动转运3、其他转运方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散药物通过细胞膜的主要方式（二）体内药物体内药物以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式，并暂时失去药理活性。血浆蛋白一、药物的（跨膜）转运如果几种药物都可与血浆蛋白的同一部位结合，则合用时可产生竞争性抑制作用，结合率高的药物可把结合率低的药物置换出来，可使疗效增加或者出现中毒。药物血浆蛋白结合率与竞争结合结合率游离型A药30%70%如B药置换结合的A药10%，即30%×10%=3%A药27%73%C药98%2%如B药同样置换结合的C药10%，即98%×10%=9.8%≈10%C药88%12%药物血浆蛋白结合率与竞争结合二、药物的体内过程（一）吸收（absorption）1．消化道给药2．消化道外给药（二）分布（distribution）1．血浆蛋白结合率2．局部组织器官的血流量3．细胞膜屏障4．体液PH5．药物与组织的亲和力（三）生物转化（biotransformation）1．药物转化的意义2．生物转化的步骤与类型3．生物转化系统（四）排泄（excretion）1．肾脏2．胆道3．其它途径排泄（一）吸收（absorption）吸收：指药物从用药部位进入血液循环的过程。除经静脉给药直接入血的药物外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服肌内注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。（二）分布（Distribution）分布的概念：药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程称为药物的分布。药物分布的规律：1、药物先分布于血流量相对大的组织器官，然后向血流量相对小的组织器官转移，这种现象称为再分布。2、大多数药物在体内的分布是不均匀的，并呈现一定的器官选择性。3、给药后血液与各组织器官中的浓度达到动态平衡时，血药浓度与靶器官的药物浓度成一定比例。影响分布的因素：1、血浆蛋白结合率2、局部组织器官血流量3、细胞膜屏障4、体液pH与药物的理化性质5、药物与组织的亲和力（二）分布（Distribution）（三）生物转化/代谢（Biotransformation/Metabolization）1、生物转化（代谢）概念：在体内发生化学结构的改变称为转化或者生物转化。2、生物转化的意义：一是促进药物排泄；二是药物经转化后，改变结构，改变药理活性。从这个角度看，可把药物的转化看成是机体对药物这种异物的防御反应。从化学本质看，是药物发生酶促反应生成新化合物的过程。药物I相反应代谢物II相反应结合物(氧化、水解、还原等)(结合)3、药物转化的两个步骤四个类型：I相反应：药物通过酶促反应，引入或脱去功能基团生成极性增高的代谢物，多数已经灭活，少数活性增高或毒性增加。II相反应：如果第I相产物拥有足够高极性就可以直接排泄，但多数必须与体内的内源性物质（葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸）结合，生成极性更高的产物后，由肾排出，这就是结合反应。4、生物转化系统：生物转化主要在肝脏进行。是酶促反应。1）专一性酶：如乙酰胆碱酯酶（AChE）、单胺氧化酶（MAO），也叫非微粒体酶系。2）非专一性酶：指肝脏微粒体混合功能酶系统，又称肝药酶。主要为细胞色素P-450。其特点：专一性低、活性有限；个体差异大；活性可受药物诱导或抑制.（四）排泄（Excretion）药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏：是大多数药物排泄的重要器官。其次有肺、胆道、肠、唾液腺、乳腺、汗腺等。２、消化道排泄①胆汁排泄②肠道肝肠循环3、其它途径排泄①乳汁②唾液第二节速率过程药物的体内过程导致在不同组织、器官和体液间的药物浓度随时间变化而变化，这种动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程和速率过程。一、药物浓度—时间曲线二、药动学模型三、消除速率的类型四、药动学参数及其意义五、一级速率消除与多次用药一、药物浓度—时间曲线又称时量关系，是指药物浓度随时间变化的过程，常用血药浓度－时间曲线（C－T曲线）来表示。即在用药后不同的时间里，测定血药浓度然后以时间（T）为横坐标，以血药浓度（C）为纵坐标所给出的曲线。C－T曲线的形态与用药途径密切相关，用药方式不同，所得C－T曲线也完全不同，其中血管外途径的用药，包括口服、肌注、皮下等，它们单次用药的C－T曲线形状均基本相同，呈山峰状。图血管外单次给药的C-T曲线潜伏期持续期残留期血药浓度时间最小不良反应浓度最小有效浓度峰浓度安全范围Tmax时量关系和时量曲线（C-T曲线）血药浓度时间图静脉单次给药的C-T曲线药动学资料分析的目标是确定药物的吸收、分布和消除等药动学参数，并应用于给药方法和血药浓度的调控。用药动学模型能实现给药后药物的吸收、分布和消除的数学定量描述，使应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化能够数量化地预测。在药动学模型中房室模型是研究、应用较早和常用的模型。二、药动学模型房室模型：按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型。抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统，转运速率快并能够转化消除的是中央室，转运速率较慢的是周边室，分布在周边室的药物要返回中央室代谢与排泄。房室模型(compartmentmodels)常用的房室模型房室模型中房室数目的确定是以药物在体内转运速率的特点进行划分，目前常用的有：开放性一室模型(openonecompartmentmodel)开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)无房室模型药动学分析(noncompartmentalpharmacokineticsanalysis)各种模型有相应的数学方程式和图解分析方法。但由于静脉注射无吸收，可简化说明给药后模型的区分。若以血浆浓度的对数值为纵坐标，时间为横坐标，则静注后一室模型C－T曲线为近似直线，而二室模型C－T曲线则呈曲线状，可分为两个时相：（1）分布相（α相）：快速静注后，由于药物迅速分布到周边室，同时也被消除，因而血药浓度急剧下降，称为分布相，图中该段为曲线。（2）消除相（β相）：当药物由中央室向周边室分布达平衡后，血药浓度缓慢下降，这主要是由于消除，故称消除相，在图中该段近似直线。一室模型是最简单和常用的估计给药量D0和给药间隔t的模型,二室模型由于静注分布快，达到平衡后的消除也可看作一室模型处理。ket-ke/2.303-/2.303-/2.303centralcompartmentperipheralcompartmentcentralcompartmentD0D0openonecompartmentmodelopentwocompartmentmodelk21k12logClogCtkeket-ke/2.303-/2.303-/2.303centralcompartmentperipheralcompartmentcentralcompartmentD0D0openonecompartmentmodelopentwocompartmentmodelk21k12k21k12logClogCtke药物吸收入血分布平衡后，决定其血药浓度高低的主要是转化和消除速率，故以消除速率为例说明其规律。药物消除：是进入循环的药物由于分布、代谢和排泄，血药浓度不断衰减的过程。可以用微分方程式表达。式中dc/dt为单位时间消除的药量，即消除速率，其与当时的药物浓度c和消除速率常数Ke成正比，负号表示药物浓度不断减少。当n=1时，表示一级动力学消除，当n=0时，表示零级动力学消除。三、消除速率的类型dc=-keCndt单位时间内药物按恒定比例消除。此恒定的比值即速率常数Ke。经推导：lgCt=lgC0+(-ke/2.303)×tY=a+bX大多数药物在体内的消除属于一级动力学类型。机体对这些药物的消除能力远远大于药物浓度。1、一级消除动力学（恒比消除）：CtlogCt指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物，血中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是：t1/2不恒定；易蓄积中毒。Ct＝－k0t+C0CtlogCt2、零级消除动力学（恒量消除）：一级动力学与零级动力学的关系极少数药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。四、药动学参数及其意义dc/dt=-Ket积分得ct=c0e-ket常用对数lgct=lgc0+(-Ke/2.303)t置换Y=a+bx实际当中，需要在给药后采集各时间点(X)血样，并测定各点的Ct值（Y），并以最小二乘法求得直线方程的a和b,即可求得最重要的参数c0和Ke，再经数据处理换算得到一系列药动学参数。CtlogCt四、药动学参数及其意义（一）表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）Vd表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。单位常用L/kg，也有用L。药物在体内分布可达动态平衡，但并非均匀一致，因此Vd仅是一理论容积，是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数，并不代表真实的解剖或生理空间。Vd=D0/co（D0用药量，C0初始血药浓度）用于估算给药量D0：如已知某药有效浓度为15mg/L,Vd是20L，则口服15×20=300mg即可达到有效浓度用于评估药物在体内的分布特点：70kg体重正常人体液容积分别为血浆+细胞间液+细胞内液=总计4L+10L+28L=42L若Vd=3-5L、若Vd=10-20L若Vd=40L、若Vd=100-200LVd的意义器官浓集：Vd超过机体容积多倍时提示在某些组织器官高浓度积聚。排泄快慢：Vd小的药物血浆蛋白结合率高，体内存留时间短，容易被血流带到肾脏而排泄，反之则排泄慢。Vd的意义是肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净，单位为：L·h-1，如按体重计算单位为L·kg·h-1。从实验的曲线图和计算中，消除速率常