COX-2的新进展

COX-2的新进展环氧化酶-2（COX-2）抑制剂具有良好的镇痛作用，而且几乎没有胃肠道反应，故自上世纪90年代发明至今，在临床上使用越来越广泛。然而，自2002年3月芬兰首先停止使用选择性COX-2抑制剂尼美舒利，2004年10月MERCK公司宣布全球范围内撤回万洛（罗非昔布），同月FDA对伐地考昔发出黑框（blackbox）警示,2005年4月7日FDA对西乐葆等发出安全警示以来，引起了患者和医生对选择性COX-2抑制剂的安全使用的高度关注。本文就COX-2抑制剂的心血管不良反应以及其在临床上的新用途综述如下。一、COX-1和COX-2抑制剂COX以前分两种，即结构型COX-1和诱导型COX-2。新近研究表明，COX-1也存在诱导型，COX-2也有结构型，而且还可能存在变异型COX-3(COX-1的同分异构体)。NSAIDs多数临床优点及其镇痛机制与抑制性COX-2活性有关，而其毒性则与胃肠道、肾脏、血小板的COX-1受体阻断有关，对乙酰氨基酚和安乃近的作用机制则与COX-3受体抑制性有关。用定量反转录PCR方法对组织COX-2mRNA进行分析发现，前列腺中COX-2含量最高，而肺COX-2呈高表达性，乳腺、胃、小肠、子宫呈中等水平表达，睾丸、胰腺、胸腺、脑的COX-2水平最低；在斑块中，COX-2在巨噬细胞，部分平滑肌细胞及受损的血小板的内皮细胞中表达。由于COX-1与PGI2合成有关，后者对胃肠道、肾脏具有保护作用，因此，维持PGI2/和TXA2的动态平衡，就能保持溶栓/血栓形成之间的平衡。此外，选择性COX-2抑制剂能明显减少由于COX-1阻断引起的胃肠道不良反应及肾毒性。COX-2抑制剂分两类：①COX-2倾向性抑制剂，对COX-2作用明显大于COX-1（约20倍），如美洛昔康，奈丁美酮；②COX-2特异性抑制剂，对COX-2作用比COX-1大100倍，如塞来昔布和罗非昔布。由于COX-2抑制剂较以前的NSAIDs胃肠道反应小，所以广泛应用于OA和RA，在疼痛处方中占有很大的分量。二、COX-2抑制剂镇痛机制研究新进展以前的研究认为，NSAIDs作用部位在外周。炎症时，局部产生缓激肽和PG，缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛，PG则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质敏感性增高，PG（E1、E2）本身也具致痛作用，因此，NSAIDs通过抑制PG的合成发挥镇痛作用。新近研究表明，COX-2在脊髓背脚表面持续表达。COX-2样免疫反应性在脊髓背脚表面（Ⅰ和Ⅱ层）和中央管（Ⅹ层）周围存在。COX-2在脊髓热敏伤害信号传递中起重要作用，选择性COX-2抑制剂NS398通过抑制PG的合成，从而抑制NMDA和AMPA受体激活所导致的热敏反应(1)。亦有报道静脉推注选择性COX-2抑制剂SC58125能剂量依赖性抑制由电刺激腓肠神经所引起的脊髓伤害性刺激，从而减轻疼痛(2)。三、COX-2抑制剂的心血管安全性1、冠心病患者的安全性动脉粥样硬化（AS）是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受各种因素损害产生的过度炎症性纤维增生反应。当粥样斑块破裂引起栓塞或硬化动脉狭窄时导致心绞痛或心肌梗死发生。COX-2抑制剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病具有双重作用。一方面，COX-2抑制剂抑制COX-2，从而抑制PGI2的产生，但是对COX-1不抑制或抑制较轻，对TXA2影响也较小，从而使PGI2/TXA2平衡失调，促进血栓形成和血管收缩,导致心血管事件发生率增高。ＭERCK公司在全球范围内撤回万络(罗非昔布)即是根据一项为期三年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂的临床研究（RCT）发现,与安慰剂相比，治疗18个月后开始服用万络的病人发生确定的心血管事件的相对危险性大大增加。Egan等(3)研究发现因PGI2具抑制氧自由基，抑制血小板活化，COX-2选择性抑制剂因为抑制了PGI2从而可能增加绝经后妇女心血管风险。另外，COX-2抑制剂也可能引起血小板功能失调，从而增加心血管风险(4)。另一方面，有研究(5)表明，血小板活化时，通过CD40配体上调COX-2的表达，而阿伐他丁类COX-2抑制剂能逆转这种上调作用，从而发挥抗炎、抗动脉粥样硬化作用(5)。选择性COX-2抑制剂（NS398）可完全阻止胆固醇引起的血管收缩，并明显减少由高胆固醇引起的PGE2和PGE2α的形成，且具有抗动脉壁炎的作用，故能抗AS形成。Chenevard等研究认为西乐葆（塞来昔布）能降低血管内皮CRP（C反应蛋白）的浓度，改善冠状动脉粥样硬化患者的血管内皮功能(6)。在粥样板块中有大量的COX-2mRNA表达，并与金属蛋白酶和iNOS相关。上述各结果大相径庭，可能因为COX-2既有诱导型，又有结构型，而且有COX-3的存在，以及所用COX-2抑制剂不同和个体差异所造成的。2、高血压患者的安全性Grover等(7)评价了骨关节炎患者服用COX-2选择性抑制剂高血压的发生率，发现高血压发病率增加，从而增加心血管事件的发生率(7)。COX-2选择性抑制剂升高血压的机制(8)为：①COX-2选择性抑制剂减少了COX-2源性前列腺素的分泌，而后者具有松弛血管，减少血管紧张素Ⅱ全身性升血压作用；②肾脏COX-2主要分布于髓质间质细胞和致密斑，COX-2抑制剂能减少肾髓质血流，减少尿钠排泄，增加水钠潴留(8)。Hermann等(9)对选择性COX-2抑制剂罗非昔布和西乐葆对盐诱导性高血压鼠影响发现，西乐葆能改善肾小球、肾间质和肾血管的高血压病理性改变（肾小球硬化和肾系膜硬化），防止巨噬细胞和淋巴细胞在肾血管聚集，降低肾脏CRP的水平，从而预防蛋白尿出现,而罗非昔布则不能(9)。这说明选择性COX-2抑制剂临床影响各异，不能一概而论。3、充血性心衰患者（CHF）的安全性Solomon等在一大规模样本研究中比较了服用罗非昔布和西乐葆（塞来昔布）和非选择性NSAIDs后CHF和高血压发病率，发现服用罗非昔布者发病率显著增加，大于服用非选择性NSAIDs者（RR=1.4;95%CI1.1～1.9）和服西乐葆者(RR=1.6;95%CI1.2～2.1)(10)。一项为期46年的研究证明风湿性关节炎（RA）患者发生CHF的风险增加2倍，偶发性心梗发生率增加40％，尽管塞来昔布和伐地考昔的心血管风险存在争议，但不主张应用于RA。亦有研究者发现,对阿霉素诱导的心脏衰竭鼠,COX-2抑制剂能提高射血分数,改善左室功能,降低死亡率(11)。四、COX-2抑制剂的临床新用途1、抗肿瘤作用因为COX-2在肺和乳腺等组织中高度表达,而且COX-2抑制剂具有抑制血管增生和诱导细胞凋亡作用,所以有学者对COX-2抑制剂的抗肿瘤作用进行了研究,发现单独应用或联合放疗、化疗应用,对乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤具有预防和治疗作用。COX-2抑制剂抗肿瘤的可能机制有：①抑制血管增生。有临床前实验证明,西乐葆抑制血管内膜发芽增殖,通过增加抑制性蛋白的表达,诱导G1期的血管内皮细胞凋亡；②诱导肿瘤细胞凋亡。Witters等(12)将COX-2抑制剂SC236应用于乳腺癌患者发现，它能通过抑制PGE2下调Bcl-2表达，引起肿瘤细胞系的凋亡，包括肿瘤生长因子，刺激因子，原癌基因，癌基因；此外，NS398能上调par(前列腺凋亡反应基因)，并能抑制NF-κB的激活，从而启动肿瘤细胞凋亡；③改变细胞周期。尼美舒利可使胃癌细胞G0/G1期比例增高,降低S、G2/M期比例,提示选择性尼美舒利具有明显的G0/G1期阻滞作用,使进入S期细胞明显减少,从而抑制胃癌细胞生长和诱导其凋亡；④具有放射增敏作用。Saha等(13)证实NS398具有增加COX-2超表达的肺肿瘤细胞放射敏感性。第四届亚太消化疾病周（APDW）2004会议纲要认为：对于胃癌，COX-2抑制剂的应用理论上可以使用，但临床上还需要不断地探索；NSAIDs可使大肠癌长期发病者发病率降低30～50％，可推荐在高危人群中使用。2、脑保护作用最近有研究表明，COX-2特异性抑制剂（第三代）DFU具有脑保护作用(14)。DFU在颅脑外伤6小时后应用，通过降低脑PGE2水平，降低大脑皮层和海马COX-2免疫反应性，减少活化的细胞凋亡蛋白酶3免疫反应性细胞，从而改善神经反射和记忆功能。也有学者研究出，COX-2特异性抑制剂（第三代）lumiracoxib能阻断COX-2下游靶位，从而降低COX-2依赖性的氧自由基神经毒性，而不影响体内类前列腺素的平衡，从而改善中风患者的预后(15)。COX-2是神经原结构酶，在脑病变区域表达上调。COX-2选择性抑制剂具有抑制COX-2表达作用，从而阻断β-淀粉样蛋白自身毒性炎性环路，发挥抗阿尔茨海默病的作用。此外，还有研究指出，COX-2选择性抑制剂对多发性硬化症，神经变性疾病具有一定治疗作用。五、结论各种COX-2抑制剂机制复杂，临床作用不一。尽管FDA对其中部分产品提出警示，但由于其突出的和良好的胃肠道耐受性以及镇痛效果，对于哪些伴有低度心脑血管风险的疼痛患者来说仍然是不错的选择。而且，COX-2抑制剂为未来抗肿瘤的综合治疗和脑保护开辟了新的用途，值得进一步去探索。