79传出神经系统药物

传出神经系统药理学PharmacologyofefferentnervoussystemDepartmentofPharmacology主讲：刘芸PhD传出神经系统药理学–概论–胆碱受体激动药–抗胆碱酶药和胆碱酶复活药–胆碱受体阻断药–肾上腺素受体激动药–肾上腺素受体阻断药–局部麻醉药和全身麻醉药第一节概述掌握传出神经系统递质和受体分类及其生理功能，药物的基本作用原理与药物分类。熟悉乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。了解传出神经系统解剖分类。一.传出神经系统（theefferentnervoussystem）周围神经系统中，向外周靶组织传递中枢冲动的神经纤维构成传出神经系统。二.传出神经系统分类：1.按照解剖学分类：①植物神经系统（交感神经、副交感神经）（vegetativenervoussystem）或称为自主神经系统（autonomicnervoussystem）。②运动神经系统（somaticmotornervoussystem）支配心脏、平滑肌和腺体等效应器支配骨骼肌运动神经系统自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达骨骼肌植物神经自中枢发出后，中途在神经节更换神经元，然后到达效应器2.按传出神经递质分类：胆碱能神经（cholinergicnerve）乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）去甲肾上腺素能神经（noradrenergicnerve）也称为肾上腺素能神经（adrenergicnerve），去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经：几乎全部交感神经节后纤维传出神经中枢骨骼肌心脏、血管平滑肌AChAChNA交感神经AChAChAChACh效应器副交感神经运动神经ACh汗腺骨骼肌血管肾上腺腺体、血管内脏平滑肌心脏神经节神经节第二节传出神经系统的递质和受体乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）去甲肾上腺素（noradrenalineNA）一、传出神经系统的递质去甲肾上腺素（noradrenaline,NA/NE）乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）Ach在数毫秒之内即被AchE水解。一.）乙酰胆碱受体由于对某些药物反应的不同，可分为两类：毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）对烟碱（nicotine）较为敏感。二、传出神经系统的受体(N1)(N2)二.）肾上腺素受体二.）肾上腺素受体传出神经受体分布骨骼肌心脏、血管平滑肌N1N2交感神经N1MN1N1效应器副交感神经运动神经M汗腺骨骼肌血管肾上腺腺体、血管内脏平滑肌心脏神经节神经节三、传出神经系统受体功能及其分子机制鸟核苷酸（Guanylylicacid）调节蛋白联结受体(简称G蛋白偶联受体)根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白（酶）偶联受体和离子通道型受体。G蛋白偶联受体M-R-Rβ-R离子通道型受体N-R第三节传出神经系统的生理功能多数器官、组织接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配。两类神经兴奋的效应是相反的、相互拮抗的，这有利于调节机体的功能代谢平衡。如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。效应器受体肾上腺素能神经效应受体胆碱能神经效应心脏1心率加快心肌收缩力增加M2心率减慢心肌收缩力减弱动脉骨骼肌血管12血管收缩（bp↑）血管扩张M扩张（bp↓）支气管平滑肌2扩张M收缩虹膜平滑肌睫状肌12散瞳松弛（远视）M缩瞳收缩（近视）胃肠平滑肌括约肌21舒张收缩M3M收缩舒张腺体1分泌↑唾液粘稠M分泌↑唾液稀第四节传出神经系统药物的分类一、传出神经系统药物的作用环节（一）直接作用于受体：1.激动药(agonist)--针对受体2.阻断药(blocker)--针对受体（或拮抗药(antagonist)--针对递质或药物）（二）影响递质：1.影响递质释放：↑释放：麻黄碱、间羟胺↑NE释放、卡巴胆碱↑ACh释放↓释放：可乐定、碳酸锂―↓NE释放2.影响递质转运、贮存：利血平―↓NE再摄取3.影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂二、传出神经系统药物分类传出神经系统药物种类繁多，但根据药理作用对传出神经系统功能的影响分为：拟似药(激动药），拮抗药。拟似药（激动药）胆碱受体激动药1．M，N受体激动药（卡巴胆碱）2．M受体激动药（毛果云香碱）3．N受体激动药（烟碱）4.抗胆碱酯酶药（新斯的明，毒扁豆碱）肾上腺素受体激动药1．受体激动药去甲肾上腺素（12）去氧肾上腺素（1）可乐定（2）2.、受体激动药（肾上腺素、多巴胺、麻黄碱）3．受体激动药异丙肾上腺素（12）多巴酚丁胺（1）沙丁胺醇（2）拮抗药胆碱受体阻断药1．M受体阻断药阿托品（非选择性M阻断）哌仑西平（M1阻断）戈拉碘铵（M2阻断）2．N受体阻断药（琥珀胆碱）（筒箭毒碱）3.胆碱酯酶复活药（碘解磷定）肾上腺素受体阻断药1.受体阻断药（酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪）2.受体阻断药（普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔）3.、受体阻断药（拉贝洛尔）第六章胆碱受体激动药主讲：刘芸DepartmentofPharmacology第一节M胆碱受体激动药第二节N胆碱受体激动药胆碱受体激动药Cholinoceptoragonist第一节M胆碱受体激动药胆碱胆碱酯类：兴奋M、N受体，以M受体为主Ach、卡巴胆碱、醋甲胆碱、贝胆碱生物碱类：兴奋M受体毛果芸香碱、毒蕈碱一.乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）兴奋M、N受体，以M受体为主【分子结构与特点】胆碱乙酸【药理作用】1.M样作用（M-likeeffects）⑴血管舒张→血压下降⑵负性频率作用⑶负性传导作用⑷负性肌力作用心血管“负三变”特点：小剂量，血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。加大剂量，血压明显下降，心率减慢机制：Ach→内皮细胞M3受体→内皮释放NO→血管平滑肌松弛。乙酰胆碱•乙酰胆碱对麻醉家兔血压的影响。问题：给犬注射M－受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？Ach对血压的影响小剂量Ach即可激动M受体血压短暂下降反射性心率加快中剂量Ach血压下降心动过缓房室传导减慢阻断M受体同剂量Ach对血压无影响阻断M受体大剂量Ach血压升高心动过速为什么血压升高心动过速？⑸胃肠道平滑肌兴奋收缩幅度↑、张力↑、蠕动↑。表现：恶心、呕吐、嗳气、腹痛、排便↑。⑹泌尿道平滑肌兴奋平滑肌蠕动↑、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛→促进膀胱排空。⑺腺体分泌增加消化腺、唾液腺（稀薄液体）、汗腺等⑻瞳孔括约肌收缩→瞳孔收缩，睫状肌收缩→调节痉挛（近视）。乙酰胆碱•乙酰胆碱对胃肠道平滑肌的兴奋作用。A兔十二指肠B豚鼠回肠2.N样作用（N-likeeffects）大剂量Ach激动N1受体和N2受体→交感神经兴奋、副交感神经兴奋、骨骼肌兴奋。表现：平滑肌收缩、腺体分泌增多（粘稠）、心率加快、心肌收缩力增强、血管收缩、缩瞳、调节痉挛、骨骼肌肉收缩。【用途】药理学、生理学研究工具药。二.醋甲胆碱（methacholine）特点：1.作用时间较Ach长（水解速度慢）2.对心血管系统作用过强3.临床主要用于口腔黏膜干燥症。三.卡巴胆碱四.贝胆碱（bethanechol）五.毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）毛果芸香属植物的生物碱。【药理作用】选择性激动M受体，全身给药产生M样作用，对眼和腺体作用最明显。1.对眼的作用缩瞳，降低眼内压，调节痉挛调节麻痹胆碱受体阻断调节痉挛胆碱受体激动调节痉挛：毛果芸香碱激动眼睫状肌M受体，使睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变突，屈光度增加，视远物模糊，视近物清楚。2.汗腺、唾液腺分泌增加皮下注射10-15mg匹鲁卡品，即可明显增加唾液分泌。【临床应用】1.治疗青光眼特别是闭角型青光眼，使患者瞳孔缩小，前方角间隙扩大，促进房水回流，降低眼内压。2.治疗虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。第二节N胆碱受体激动药烟碱（nicotine,尼古丁）作用：兴奋自主神经节和终板膜N受体。烟碱毒理实验第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶乙酰胆碱胆碱+乙酸抗胆碱酯酶药胆碱酯酶复活药乙酰胆碱酯酶（AChE），胆碱酯酶（ChE）易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药与AChE结合后解离的难易程度分为:一.易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine)毒扁豆碱（physostigmine,eserrine）又名依色林，天然生物碱㈠新斯的明（neostigmine,prostigmine）又名普鲁斯的明,为人工合成品。【药理作用】竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性→Ach堆积→产生拟胆碱作用，即M样作用和N样作用。特点：•对骨骼肌兴奋作用最强。•对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，促进胃肠蠕动，增加胃酸分泌，缓解腹胀气和术后尿潴留。•对眼、支气管平滑肌作用较弱。新斯的明胆碱乙酸Ach释放新斯的明兴奋骨骼肌的作用环节激动N2受体促进Ach释放【体内过程】1.脂溶性低，口服易破坏，吸收差。2.被血浆AChE水解，主要由肾脏排泄。3.t1/2为1-2小时。4.不易透过血脑屏障，无中枢作用。【临床应用】1.重症肌无力（常规治疗）病理：自身免疫性，血清抗Ach受体的抗体，终板Ach受体数量减少70%-90%，神经肌肉传递障碍。治疗：严重患者可皮下或肌肉注射，注射0.5mg后可迅速缓解症状。通常采用口服量10-15mg/次，每日3-4次。2.术后腹胀气和尿潴留3.阵发性室上性心动过速皮下或肌肉注射0.5-1mg→心率减慢。4.肌松药过量中毒筒箭毒碱中毒时的解救。【不良反应】1.治疗剂量的不良反应较少。2.如过量服用，可产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，严重时导致持久去极化，神经肌肉传递功能障碍，使肌肉无力症状加重，同时出现M样和N样症状。（胆碱危象）二.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类农药中毒：如敌百虫（DDPV）、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、605等。化学武器：沙林（Sarin）、梭曼（Soman)。有机磷酸酯类与AChE牢固结合，使胆碱酯酶难以恢复，即难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。【中毒机制】脂溶性，易挥发吸收：呼吸道，消化道，皮肤经生物转化，毒性增强。【中毒机制】老化：单烷氧基磷酰化AChE磷酰化胆碱酯酶使AChE丧失水解Ach的能力，若抢救不及时，酶在6小时左右即老化，新生胆碱酯酶需要15-30天。传出神经受体分布骨骼肌心脏、血管平滑肌N1N2交感神经N1MN1N1效应器副交感神经运动神经M汗腺骨骼肌血管肾上腺腺体、血管内脏平滑肌心脏神经节神经节【中毒表现】急性中毒1.M样作用虹膜括约肌及睫状肌收缩→缩瞳、视力模糊腺体分泌增加→流涎、流泪、流涕、口吐白沫、多汗呼吸道平滑肌收缩→胸闷、气短、呼吸困难胃肠平滑肌收缩→恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌松弛→小便失禁心脏抑制→心动过缓，血管扩张→血压下降2.N样作用N2受体兴奋→肌肉震颤、抽搐、甚至肌肉麻痹N1受体兴奋→心动过速，血管收缩，血压升高【解救措施】1.迅速消除毒物，减少继续吸收如清洗皮肤，洗胃，导泄等。2.解毒药物尽快足量、反复使用阿托品→阻断M受体。碘解磷定、氯解磷定→恢复AChE活性。胆碱酯酶复活药(一)碘解磷定（pralidoximeiodide）简称派姆（PAM）【药理作用】磷酰化胆碱酯酶+PAMPAM与磷酰化胆碱酯酶复合物磷酰化解磷定复活的胆碱酯酶【临床应用】1.对不同有机磷农药中毒疗效差异大对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷（605）疗效较好。对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差。对乐果中毒无效。2.PAM水溶性差，在水溶液中不稳定。3.在碱性溶液中易水解生成氰化物（剧毒），禁止与碱性药液合用。(二)氯解磷定（pralidoximechloride,PAM-Cl）药理作用强，复活AChE的作用为碘解