支气管哮喘临床治疗策略与用药指南10

支气管哮喘临床治疗策略与用药指南哮喘是一种什么样的疾病？哮喘病人正常人气道炎症正常人哮喘患者哮喘定义的内在机理危险因素(造成哮喘发生)炎症气道高反应性气流受限危险因素(造成哮喘急性发作)症状GINA2002急性炎症慢性炎症结构改变急性炎症激素治疗的应答状况时间哮喘炎症过程BarnesPJInflammationAirwayHyperresponsivenessAsthmaSymptomsAirwayRemodeling？哮喘治疗•脱离变应原•药物治疗•急性发作期治疗•长期治疗与教育变应原特异性免疫疗法（SIT）•可减轻哮喘症状和降低气道高反应性•远效疗效和安全性•变应原制剂的标准化•哮喘患者•严格的环境控制•每日规律吸入糖皮质激素抗炎治疗哮喘治疗药物•控制性药物（抗炎药物）吸入性糖皮质激素（ICS）白三烯受体拮抗剂•缓解性药物（支气管舒张剂）β受体激动剂茶碱类抗胆碱类80-90%咽下口咽部10-20%在肺部沉积在肺部吸收部分吸收胃肠吸收经“首过效应”失活全身循环全身性副作用吸入糖皮质激素的代谢途径吸入激素：临床效益•改善肺功能•缓解哮喘症状•减少哮喘发作的频率•降低住院率•减少死亡吸入激素每年使用的数量（罐）2.5哮喘死亡率（％）01234567891011122.001.51.00.5SuissaSetal.NEnglJMed2000;343:332–6降低哮喘死亡与住院率Patientsentitledtodrugcostreimbursement,asthmadeathrateanddaysinhospitalinFinland82848688909294960100200300Year1981=index100DeathrateDaysinhospitalAsthmaticpatientsinthepopulationHaahtela,1999FPBDPBUDTAAFNS口服生物利用度(%)12011.022.521.0脂溶性高高低低低水溶性(g/ml)0.040.11440100药物溶出时间8h5h6min--2min受体亲和力18.013.59.43.61.8受体半衰期(h)10.57.55.13.93.5清除率(L/min)0.9--1.40.81.0局部抗炎作用1200600980330330吸入型GCS药代学和药理学特点比较糖皮质激素药物低剂量（μg）中剂量（μg）高剂量（μg）二丙酸倍氯米松200～500500～1000＞1000布地奈德200～400400～800＞800丙酸氟替卡松100～250250～500＞500常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系用于哮喘治疗的全身使用GCS常用药物活性相当剂量（mg）血浆半衰期（h）组织半衰期（h）HPA轴抑制时间（d）氢化可的松(Hydrocortisone)1201.5-2.08-121.25-1.50强的松（Prednisone）453.4-3.818-361.25-1.50甲基强的松龙(Methylprednisolone)543.518-361.25-1.50地塞米松(Dexamethasone)250.753.5-4.536-542.75抗炎药物使用原则•早期用药(START研究)•长期用药－阻断气道炎症的发展－控制症状－改善肺功能－降低气道高反应性•联合用药（如ICS+LABA）GlobalInitiativeforAsthma，2002支气管舒张剂β2受体激动剂抗胆碱能药物茶碱类药物β2受体激动剂β2受体激动剂的分类起效时间作用维持时间短效长效速效沙丁胺醇特布他林非诺特罗丙卡特罗福莫特罗慢效沙美特罗茶碱类药物的种类•形成复盐-氨茶碱(Aminophylline)茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%•恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱3-甲基换成3-丙基较强的抗炎作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强5倍对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全茶碱类药物的种类•不同基团取代N-7位的衍生物-二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)二羟丙基胃刺激性小心脏兴奋作用弱支气管舒张作用较氨茶碱弱口服生物利用度低-多索茶碱(Doxofylline)1,3二氧环戊基-2-甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市(Ansimar)我国1998年上市(安赛玛、枢维新)茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症•抑制炎症介质的释放和活性•抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能……茶碱类药物•茶碱有效治疗浓度的确定（5~15mg/l）•支气管舒张剂兼有抗炎和免疫调节作用•控释或缓释制剂•新一代药物---多索茶碱(Doxofyllin)•主张小剂量茶碱口服并用吸入糖皮质激素治疗哮喘白三烯调节剂•半胱氨酰白三烯受体拮抗剂•5-脂氧化酶抑制剂白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的地位•可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。•但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。•作为联合治疗中的一种药物，可减少中～重度持续哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。•尤适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。哮喘治疗药物的给药途径吸入治疗的优点•作用直接•药物剂量小•副作用小事半功倍吸入疗法的方法•定量气雾剂•定量气雾剂+储雾罐•干粉剂•雾化溶液吸入剂手揿式定量气雾剂•沙丁胺醇100~200μg•特布他林250~500μg压力定量气雾吸入器MeteredDoseInhaler(MDI)粉状药物悬浮液的推进外持装置配药皿气雾需要病人控制溶液持续雾化吸气•沙丁胺醇2.5mg/0.5ml•特布他林5mg/2ml雾化器(Nebulizer)优点使用快捷，携带方便操作较MDI更容易吸气启动无需抛射剂，不含CFC可使用纯药物干粉吸入器新型干粉吸入装置--准纳器螺旋通道旋转底座干燥剂贮存空气进口剂量计算器空气进口都保抵制！打假!哮喘的治疗•治疗目标•长期治疗方案的确定•急性发作期的治疗•妊娠期哮喘的治疗200019851980吸入性糖皮质激素1972沙丁胺醇1968联合治疗19951990长效ß2受体激动剂短效ß2受体激动剂大量应用支气管痉挛炎症重塑1975吸入性糖皮质激素应用增多哮喘药物治疗进展治疗目标•有效控制急性发作症状，并维持最轻的症状，甚至无任何症状。•防止哮喘的加重。•尽可能使肺功能维持在接近正常水平。•保持正常活动（包括运动）的能力。•避免哮喘药物的不良反应。•防止发生不可逆的气流受限。•防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。长期治疗方案的确定•分级治疗的（升降级）原则•吸入糖皮质激素作为每日控制治疗的一线药物•中~重度持续哮喘患者应联合吸入糖皮质激素和长效β2激动剂阶梯式分级治疗方案为什么要推荐阶梯式分级治疗方案？阶梯式分级治疗方案的目标何谓升级治疗、降级治疗？为什么要推荐阶梯式分级治疗方案不同的哮喘患者病情严重程度不同同一哮喘患者在不同时期病情严重程度也不同阶梯式分级治疗方案的目标使用尽可能少的药物而达到理想控制哮喘升级治疗指用药的数量和次数在哮喘恶化时增加如果在采用阶梯式治疗方案过程中，患者用药正确（使用方法和须从性），但哮喘控制不佳或目前所处的级别治疗没有达到理想控制哮喘，应向上调整至较高治疗级别。当患者有下列情况时，意味着哮喘控制失败：咳嗽，喘息或呼吸困难症状频繁出现；短效β2激动剂的使用增加；PEF变异率增加。降级治疗指用药的剂量和次数在哮喘得到控制后减少如果哮喘控制稳定持续约3个月，就可以考虑减少治疗即降级治疗。益处：减少药物的副作用；患者更容易坚持治疗方案。注意：治疗性减药要逐步进行；严密观察症状、体征和肺功能。长期治疗方案的确定严重度每天控制治疗药物其它治疗选择第1级间歇状态不必第2级轻度持续吸入糖皮质激素(500gBDP或相当剂量其他吸入激素)缓释茶碱，或色甘酸钠，或白三烯调节剂第3级中度持续吸入糖皮质激素(200～1000gBDP或相当剂量其他吸入激素)，联合吸入长效2激动剂吸入糖皮质激素(500～1000gBDP或相当剂量)，合用缓释茶碱，或吸入糖皮质激素(500～1000gBDP或相当剂量)，合用口服长效2激动剂，或吸入大剂量糖皮质激素(1000gBDP或相当剂量)，或吸入糖皮质激素(500～1000gBDP或相当剂量)，合用白三烯调节剂第4级重度持续吸入糖皮质激素(1000gBDP或相当剂量其他吸入激素)，联合吸入长效2激动剂，需要时可再增加1种或1种以上下列药物：缓释茶碱白三烯调节剂长效口服2激动剂口服糖皮质激素糖皮质激素防止和逆转2-受体下调，增强儿茶酚胺对2-受体的作用2-受体激动剂活化糖皮质激素受体，加速糖皮质激素受体核转移二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合糖皮质激素与2-受体激动剂的相互作用ICS+LABA联合治疗的合理性平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑•支气管狭窄•气道高反应性•平滑肌增生•炎性介质释放•炎症细胞的浸润/活化•血管渗漏增加，粘膜水肿•炎性介质释放•上皮损伤增生•基底膜增厚及结构细胞增殖哮喘症状/病情加重氟替卡松ICS沙美特罗LABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002哮喘控制的标准最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状。哮喘发作次数减至最少。无需因哮喘而急诊。最少（或最好不）按需使用2激动剂。没有活动（包括运动）限制。PEF昼夜变异率＜20%。PEF正常或接近正常。最少或没有药物不良反应。控制水平的分级任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘†任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制‡对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标临床特征控制（包括以下各项）控制（满足以下所有条件）部分控制（任何1周内出现以下1-2项特征）未控制(在任何1周内)日间症状无(或≤2次/周)＞2次/周出现≥3项的部分控制特征活动受限无有夜间症状/觉醒无有需要使用缓解药物的次数无(或≤2次/周)2次/周肺功能（PEF或FEV1）‡正常或≧正常预计值/本人最佳值的80%正常预计值(或本人最佳值)的80%急性发作无≥1次/年*任1周内有1次†支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志2008,Vol.31,No.3GlobalInitiativeforAsthma(GINA).2008.激动剂加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加抗白三烯药物传统认为：吸入低剂量激素+SABAGINA2002治疗级别123452006GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效β2激动剂按需使用速效β2激动剂控制治疗方案选择1种选择1种增加1种或1种以上增加1种或1种以上低剂量ICS低剂量ICS＋长效β2激动剂中高剂量ICS＋长效β2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS＋白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS＋缓释茶碱哮喘急性发作：及时合理治疗的重要性•提高治疗的效果•避免在短时间内恶化•减少住院，甚至气管插管、机械通气•避免哮喘死亡哮喘急性发作：重要的医疗措施•严密观察病情与治疗后的反应•积极使用支气管舒张剂•有指征时：及时使用全身激素•吸氧（有需要时）•做好人工通气的准备哮喘急性发作：联合用药的重要性•最大程度缓解支气管痉挛•通过多途径：控制哮喘的发病环节•提高疗效•减少不良反应•过量使用单一成份药物会增加副作用发生吸入支气管舒张剂：最有效的第一线缓解症状的治疗35302520151050012345678时间(小时)FEV1改善率%联合用药沙丁胺醇异丙托溴铵初始病情评估病史、体检、检查结果(听诊、辅助呼吸肌的活动、心率、呼吸频率、PEF