27免疫性血小板减少性紫癜

原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）山东大学齐鲁医院侯明主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案关注ITP免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia，ITP)是获得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。发病率:~3例/（100,000人*年）罹患率:~20例/（100,000人*年）1210864201818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合计年龄(岁）年平均发病率(/十万人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均发病率(n=1145)出血事件计数/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.004040–6060非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.004040–606072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血风险（按年龄分组）年龄(岁）年龄(岁）慢性ITP患者生活质量低于癌症患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008与ITP患者比较：高血压(P0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案国际背景——国际工作组专家共识Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.2009年4月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第二次“ITP诊断治疗专家共识会”在山东省威海市举行，国内30多位专家进行了讨论，初步达成了国内ITP诊治专家共识。国内背景ITP国内专家共识成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志2009;30(9):647-6482010年11月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第三次“ITP诊断治疗专家共识会”在云南省腾冲县举行，国内40多位专家进行了讨论，对国内ITP诊治专家共识进行了修订。国内背景ITP国内专家共识修订版中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志2011;32(3):218-219成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（修订版）ITP国内专家共识（修订）——ITP的命名特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原发免疫性血小板减少症（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断诊断ITP的特殊实验室检查：①血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。持续性ITP：指确诊后3‌～12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。ITP国内专家共识（修订）——ITP的分型重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。ITP国内专家共识（修订）——ITP的分型脾切除药物治疗硫唑嘌呤环孢素A达那唑抗CD20单克隆抗体（美罗华）TPO及其受体激动剂:雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；长春碱类ITP国内专家共识（修订）——成人ITP的治疗肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松泼尼松丙种球蛋白（IVIg）一线治疗：二线治疗：ITP国内专家共识（修订）——成人ITP疗效标准完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。无效(NR)：治疗后血小板数30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常（OlssonB2005）无能T细胞（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)ITP发病机制——自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少对自身血小板抗原的免疫失耐受1自身反应性抗体介导的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在内皮网状系统中被吞噬1自身反应性抗体介导的血小板清除ITP发病机制——自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少对自身血小板抗原的免疫失耐受活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏(OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏(HouM2006)2细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏T细胞介导的血小板破坏OlssonB,2003ITP发病机制——自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少对自身血小板抗原的免疫失耐受3巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍(WangL&YangL2010)研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范围（TPO合成相对不足）自身反应性抗体抑制巨核细胞生成Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍3巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平ITP发病机制小结血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少巨核细胞成熟障碍以发病机制为依据的ITP治疗促进血小板生成：-rh-TPO（特比澳）-AMG531（雷米斯汀）-Eltrombopag（艾曲泊帕）抑制血小板破坏：-Steroids（甾体类激素）-Splenectomy（切脾）-IVIg（免疫球蛋白）-Rituximab（美罗华）主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案抗CD20单克隆抗体Rituximab（美罗华）的作用机制清除CD20+B细胞克隆1、补体激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、诱导凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效应（antiproliferativeeffect）5、Fc受体多态性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能美罗华在治疗ITP中的地位：2005年美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26起效慢——中位起效时间约38天（1-56天）治疗早期出血风险大美罗华治疗ITP中的主要问题：AnnInternMed,2007,146:25-33重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯汀）（Eltrombopag艾曲泊帕）重组人血小板生成素治疗ITP国内一项多中心临床试验以rhTPO300U/kg×14d治疗慢性难治性ITP，近期有效率达85.3%，血小板计数升高较为迅速，不良反应轻微。（中华内科杂志，2004）另一多中心临床试验联合应用达那唑，早期有效率为60.3%，显著优于对照组（达那唑）；停药后以达那唑维持治疗，但血小板计数逐渐回落。（止血与血栓学，2010）重组人血小板生成素治疗ITP停药后反复重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP临床特点：起效快，有效率高停药后反复应用特比澳维持治疗方案我院血液科应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kgqd，连续14天。有效患者rhTPO剂量调整至150U/kg维持治疗，具体为维持阶段一•第3-4周•每天一次维持阶段二•第5-6周•隔天一次维持阶段三•第7-8周•每周两次病例共享02040608010012014016018020014710141721252936425056123456（天）（血小板计数*109/L）rhTPO治疗ITP有效率高，起效快，能在短时间内使血小板计数上升至安全水平，并有效控制出血症状我们尝试对rhTPO治疗有效的ITP患者给予小剂量rhTPO维持治疗，可维持血小板计数在安全水平，防范出血风险rhTPO用于ITP患者长期维持治疗值得扩大病例进一步探索讨论2010年ASH年会上有欧美学者发表了关于两种TPO受体激动剂用于ITP患者长期维持治疗的研究报告。Romiplastin（雷米斯汀）Eltrombopag（艾曲泊帕）应用重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP——维持治疗Kuter等长期随访观察292例应用Romiplastin维持治疗的ITP患者，中位用药时间为78周。94.5%患者血小板计数可达到50×109/L以上，其中超过一半患者在90%以上的随访时间中血小板