神经-肌肉接头和肌肉疾病

神经-肌肉接头和肌肉疾病DiseasesofNeuromuscularJunctionandmuscle神经内科2病区主任蒙兰青教授288个月，加重伴四肢无力2周入院。患者8个月前麦收时过度劳累后出现双侧眼睑下垂、复视、晨轻暮重、休息后减轻、劳累后加重。2周来以上症状加重并出现四肢无力，上肢抬举困难，下肢抬起费力。既往体健，个人史和家族史无特殊查体：T36.7℃、P86次/分、R19次/分、BP120/78mmHg，敏。双上肢肌力Ⅲ级，肌张力可，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力可，深浅感觉未见明显异常。辅助检查：肌电图示：低频电刺激衰减明显，高频无递增。+），疲劳试验（+）。如果你是主管医生，请（1）概括该患者的病情特点；（2）诊断什么病，诊断依据；（3）治疗措施；（4）预后如何。病例1患者男性，17岁，因突发四肢无力1小时入院。患者1天前在游泳时突然出现无力，幸被旁人发现及时送来医院查体：36.8℃，P：84，R：20，BP：114/70mmHg。患者神清检查合作，被动体位，双侧瞳孔等圆等大，对光反射灵敏。颈软，气管居中。四肢肌力II级，肌张力正常，肌腱反射减弱。辅助检查：K+：2.3mmol/L，Na+：143.1mmol/L，Cl-：103.4mmol/L。如果你是主管医生，请（1）概括该患者的病情特点；（2）诊断什么病，诊断依据；（3）治疗措施；（4）预后如何。病例2本章重点1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2.MG有哪些临床诊断试验3.MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则4.MG与肌无力综合征的鉴别5.低钾性周期性瘫痪的临床表现及治疗概念神经-肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动神经肌肉接头超显微结构NMJ传递是复杂的电化学过程突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor,AChR)结合运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概念电冲动接头前膜去极化电压门控钙通开放Ca2+进入神经末梢突出囊泡与接头前膜融合、ACh释放Ach结合并激活Ach受体通道终板膜对Na+，K+通透性增高终板电位肌纤维收缩Ach被胆碱酯酶分解产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节第一节重症肌无力MyastheniaGravis神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息后减轻,晨轻暮重临床特征概念人群发病率8~20/10万患病率约50/10万20~40岁常见，40岁女性患病率为男性2~3倍,中年以上发病者以男性居多胸腺瘤:50~60岁MG患者多见，10岁仅10%流行病学特点MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少1.免疫学说病因&发病机制正常MG病因&发病机制80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的病因&发病机制推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab15%的MG患者合并胸腺瘤,约70%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制MG患者常合并其他自身免疫性疾病MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关2.遗传学说病因&发病机制约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细胞为T细胞NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现受累肌易疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,短期休息后好转是MG特征性表现受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变临床表现患者急骤发生呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能,称为危象。是MG常见的致死原因危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现胆碱能危象(Cholinergiccrisis)肌无力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Brittlecrisis)4.危象(Crisis)临床表现1.成年型（Osserman分型）被国内外广泛采用经2年从Ⅰ型发展为Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:轻度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重症急进型Ⅳ型:迟发重症型临床分型V型:重症急进型Ⅰ型:占15%~20%,仅眼肌受累ⅡA型:30%,进展缓慢,无危象,可合并眼肌受累,对药物敏感。ⅡB型:25%,骨骼肌&延髓肌严重受累,无危象,药物敏感性欠佳Ⅳ型:约10%症状同Ⅲ型Ⅲ型:15%,症状危重,进展迅速,数周至数月达高峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高临床分型2.儿童型约10%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,哭声微弱,肢体无力,呼吸功能不全症状生后48h内出现症状,持续数日至数周,逐步改善,直至完全消失(1)新生儿MG临床分型(2)先天性MG临床分型(3)少年型可发现胸腺瘤40岁以上患者常见辅助检查1.胸部X线&CT平扫约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断2.电生理检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)辅助检查用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+),MG(+)率约80%应停用抗胆碱酯酶药24h后检查,否则可假阴性3.AChR-Ab测定85%以上的全身型,50%~60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查1.诊断根据病变主要侵犯骨骼肌，不能用某一神经受损解释症状的波动性晨轻暮重特点药物试验、疲劳试验阳性，肌电图，AChR-Ab测定诊断&鉴别诊断疲劳试验(Jolly试验)重复活动后受累肌肉肌无力明显加重诊断&鉴别诊断新斯的明1~2mg肌注,20min肌力改善,约持续2h为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)②腾喜龙(tensilon)试验2.鉴别诊断(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断明确的病史新斯的明&腾喜龙试验阴性(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断肌营养不良延髓麻痹多发性肌炎诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(3)其他肌无力1.抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg少数患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射可改善症状,不能影响病程治疗腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗1.抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药反应较差，已行胸腺切除患者适用用药早期肌无力可能加剧，应住院治疗,，剂量&疗程个体化Cushing综合征，高血压，糖尿病，胃溃疡，白内障，骨质疏松，戒断综合征等副作用病因治疗治疗2.皮质类固醇②大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o，隔日顿服，症状好转逐渐减至维持量(5~15mg/d)①甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d连用3~5d治疗2.皮质类固醇①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞3109/L停用治疗3.免疫抑制剂病因治疗②骁悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生治疗3.免疫抑制剂副作用轻微(腹泻\恶心\腹痛\发热\白细胞减少&水肿等)疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗4.血浆置换病因治疗剂量0.4g/(kg.d)，i.v滴注，连用3~5d用于各种类型危象，较血浆置换简单易行副作用:头痛，感冒样症状，1~2d可缓解治疗5.免疫球蛋白病因治疗胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗6.胸腺切除60岁MG患者全身型MG(包括老年患者)眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解治疗6.胸腺切除病因治疗症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善&缓解症状,疗效常在数月或数年后显现抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象肌无力危象最常见,约1%MG患者出现腾喜龙试验可证实维持呼吸功能,预防感染,至患者从危象中恢复治疗治疗7.危象的处理出现肌束震颤&毒蕈碱样反应可伴苍白,多汗,恶心,呕吐,流涎,腹绞痛&瞳孔缩小胆碱能危象应立即停用抗胆碱酯酶药,待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法治疗治疗7.危象的处理抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效&加重腾喜龙试验无反应反拗危象停用抗胆碱酯酶药,输液维持&改用其他疗