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胃癌辅助化疗新近展流行病学资料胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一；发病率10~150/10万，位居所有恶性肿瘤的第2位；全球每年死亡约70万人，死亡率位列所有肿瘤的第4位。流行病学资料归纳起来,我国的胃癌具有以下特点:(1)发病率高，30～70/10万，其中男女之比约3∶1；（2）转移率高，50%；（3）死亡率高，30/10万。胃癌的治疗现状手术仍是治疗胃癌的首选手段；早期诊断率低（2/3确诊时已为晚期）；根治手术率低50%；5年生存率低(20%～30%)；胃癌术后复发率高(50~70%).分期胃癌根治术后5年生存率*西方日本ⅠaⅡⅢaⅠbⅢb5332996858492724530*KattanMWetajJClinOncol2003胃癌化疗相关概念辅助性化疗:又称为术后化疗,指规范性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率。姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。影响胃癌术后化疗的因素根治手术是否彻底、规范；辅助方案的选择；化疗的强度；开始化疗的时间；化疗疗程的长短；不良反应的防范；是否个体化治疗等。胃癌术后化疗概述辅助方案的选择：主要参考晚期胃癌有效的方案。辅助化疗的时机：术后无并发症、恢复良好即可于术后2~4周开始。辅助化疗的疗程：以半年为限，不主维持化疗。新辅助化疗方案：主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反应少。胃癌辅助化疗的必要性INT0116国际多中心试验入组对象包括IB~IV期(无远处转移)胃腺癌和胃食管交界处癌患者研究设计:根治性手术单纯手术组556名病人术后联合放化疗5个疗程化疗+45Gy放疗中位随访时间5年INT0116试验结果中位生存期中位无病生存(月)局部复发率总生存率手术组27月1961﹪41﹪联合组36月3043﹪50﹪(P=0.005)INT0116试验结论：胃癌术后化疗明显减低局部复发率，增加中位生存期，提高总生存率。INT0116试验*结果发表后，成为美国NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期（无远处转移)术后病人辅助治疗的决策依据，从而也在一定程度上奠定了胃癌术后化疗的基础。＊MacDonaldetalNEnglJMed,2001胃癌辅助化疗的适应症早期胃癌伴有下列危险因素:＊年龄40岁；＊多发癌灶；＊癌灶直径5cm；＊病理类型恶性程度高；＊淋巴管、血管，神经受侵。ⅠB到Ⅳ期（无远处转移)术后病人.胃癌化疗药分类抗代谢药：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)替吉奥(S-1)卡培他滨(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化剂：卡氮芥（BCNU）顺铂（DDP）奥沙利铂L-OHP）抗生素类：丝裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物类：足叶乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西紫杉醇（TAX）胃癌辅助化疗进展胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001)经历40年的发展史，大致可分为以下三代：第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨,替吉奥等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。胃癌辅助化疗进展第一代方案代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。早期报道FAM方案有效率可达50％.后来的多中心研究发现该方案有效率20％，MST仅仅5.5～9个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。第一代方案Coombes*报告了国际癌症协作组(InternationalCollaborativeCancerGroup，ICCG)的研究成果。研究设计:研究包括了315例，对其中281例进行了分析。术后6周随机给以FAM方案化疗或观察,中位随访68个月。复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.7%和35.4%，未显示出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4患者，辅助化疗显示出一定的生存受益（P=0.04）.CoombesRCetalJClinOncol,1990胃癌辅助化疗进展第一代方案胃癌辅助化疗进展80年代后期设计出更加强烈的化疗方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终的基础方案。第二代方案2003年Allum＊报告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作为胃癌辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究)研究设计:第二代方案胃癌辅助化疗进展503例患者单纯手术组253例手术加化疗组，250例术前3周期ECF化疗,术后再行3周期ECF化疗＊AllumWetalProcAmSocClinOncol,2003MAGIC研究结果(ECF方案)化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02)DFS的HR为0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR为0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。结论:联合组较单纯手术组显示出明显的生存优势性.FFCD8801研究(PLF方案)2005年Bouche＊报告了法国一个多中心III期随机临床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌术后辅助化疗的价值。入组条件：患者为II~IV期(无远处转移)胃癌研究设计：手术组253例278例手术加化疗组253例术后行PLF方案4周期＊BouheBetalAnnalsofOncology2005中位随访97.8个月FFCD8801研究结果MST(月)５年生存率７年生存率ＤＦＳ（月）手术组４２.１４１.９３４.９２８.５手术加化疗组４４.８４６.６４４.６３６.４＊联合组在MST,DFS及生存率方面无统计学意义.FFCD8801研究结果尽管化疗组在MST、DSF以及生存率方面与手术组相比无统计学意义,但却显示出提高的趋势.鉴于化疗组患者的病期明显比手术组晚，采用多因素Cox分析后发现:辅助化疗可使OS和DFS的风险分别下降26%和30%，HR分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。胃癌辅助化疗进展第二代方案的特点:缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限毒性很大，难以耐受。第二代方案胃癌辅助化疗进展第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如＊TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；＊FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；＊FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；＊XP方案（Xeloda+DDP）＊SP方案（S-1+DDP）第三代方案第三代方案新药分类紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代铂类:奥沙利铂(OxaliplatinL-OHP)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶类:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)单药有效率为17%～30%，生存期有所延长。1.含紫杉类药物的方案近10年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上。主要组合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最为著名III期随机试验便是TAXV325试验。TAXV325试验DCF方案该试验由美国MDAnderson癌症中心的JAAjani和比利时Leuven大学医院的EVanCutsem教授联合主持的一项多国多中心随机临床试验.研究目的:比较泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）与PDD/5Fu(PF)一线治疗进展期胃癌的价值.V325II期研究V325II期研究主要比较DC和DCF方案的优劣DC方案DTX85mg/m2IVd1DDP75mg/m2,IVd13WDCF方案DTX75mg/m2IVd1DDP75mg/m2IVd15-Fu750mg/(m2·d）CIVd1～53WV325II期研究DC方案DCF方案入组7679可评价6361RR31.8%54.1%(P=0.012)TTP5.05.9(P=0.0008)MST9.610.5(P=0.0064)V325II期研究不良反应DC方案DCF方案中粒细胞减少发生率85.3%85.15%口腔炎30%23%腹泻20%8%II期临床试验显示，DCF方案疗效优于DC，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会推荐DCF作为进一步的III期临床研究的优选方案V325III期研究2005年6月初，在第41届ASCO年会上，JAAjani教授和E.VanCutsem教授*等，在上述II期研究的基础上再报告了III期临床研究的最终分析结果。研究设计：445患者DCF组221人CF组224人CF方案:DDP100mg/m25-fu-1000mg/m2civd1-54w*J.A.Ajani2005ASCOAnnualMeetingProceedingV325III期研究结果CF方案DFC方案RR(%)2537(P=0.011)mTTP(月)3.75.6(P=0.0004)mOS(月)8.69.2(P=0.012)不良反应43粒细胞减少发热14%30%中性粒细胞减少57%82%V325III期研究结论:DCF方案与CF方案相比:*更佳的RR和TTP，*中位生存时间明显延长，*尽管DCF方案的血液学毒性，但可以预期且易于处理.V325III期研究V325研究是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗的随机多中心III期临床试验.2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请进行优先审核后，批准了DCF方案用于以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。含紫杉类药物的方案总结:紫杉醇类药物对胃癌确切有效:疗效明显提高毒性可以耐受或控制对延长进展期患者的生存期似有优势2.含奥沙利铂的方案奥沙利铂(L-OHP)作为第三代铂类:与PDD和CBP具有不完全交叉耐药性L-OHP与5-FU具有协同作用对5-FU耐药的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含铂类联合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。FLO与FLP比较试验2006年ASCO年会上，Al-Batran*等报告了比较FLO(5-Fu+LV+L-OHP)与FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一线治疗进展期胃腺癌的III期临床研究。研究目的：FLO方案能否在进展期胃腺癌一线治疗中减少毒性，延长TTP。*S.Al-BatranetalJofClinOncology,2006FLOFLP试验设计自2003年8月至2006年1月，总共220例患者随机分入两组，具体用药：FLO组(112）：5-Fu2600mg/m2CIVLV200mg/m2L-OHP85mg/m2q2wFLP组(108)：5-Fu2000mg/m2CIVLV200mg/m2qwPDD50mg/m2q2wFLOFLP试验结果FLO组FLP组客观有效率34%27%中位TTP（月）5.73.8（p=0.019）中位TTF（月）5.33.1（p=0.028）严重不良反应8.9%18.6%FLOFLP试验结论结论：FLO方案与含FLP方案相比:提高疗效减少毒性FLO方案与靶向治疗药物联合提高疗效3.含喜树碱类药物的方案CPT-11是一种S期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶I，阻止拓扑异构酶I对断裂DNA链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡