11 第10章 拟胆碱和抗胆碱药物

第10章拟胆碱和抗胆碱药物(CholinergicAgentsandAnticholinergicAgents)一简介1.乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。2.合成与代谢3.受体分类Me3NCH2CH2OH++Ac-S-CoAMe3NCH2CH2OAc++CoAChAChChATH2NCH2CH2OHNH2COOHHOSerMe3NCH2CH2OH++AcOHChcholineN-methyltransferaseserinedecarboxylaseSer：cholineN-methyltransferase：serinedecarboxylase：Ch：ACh：ChAT：CoA：AChE：H2OAChE(choline)丝氨酸丝氨酸脱羧酶胆碱N-甲基转移酶胆碱乙酰胆碱胆碱乙酰基转移酶辅酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱受体分为两类：一类对毒蕈碱较为敏感，称为M受体；另一类对烟碱较为敏感，称N受体亚型分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关，调节大脑的各种功能，还调节汗腺、消化腺体的分泌治疗早老性痴呆症治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心律失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松驰、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴留治疗慢性阻塞性呼吸道疾病，尿失禁等M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体[3]缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆症药物的开发治疗高血压N2神经骨骼肌接头松驰骨骼肌第一节拟胆碱药（CholinergicAgents）拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物直接作用于胆碱受体的拟胆碱药间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）。1.完全拟胆碱药卡巴胆碱（CarbacholChloride）又名氯化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强，临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。OOH2NN(CH3)3+.Cl-卡巴胆碱2.毒蕈碱样作用拟胆碱药匹鲁卡品：只有M样作用而无N样作用是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂缓解或消除青光眼的各种症状。OONNCH3CH2CH3HNO3.不稳定性：OONNCH3CH2CH3H2O/NaOHONaONNCH3CH2CH3OONNCH3CH2CH3OH匹鲁卡品毛果芸香酸钠异匹鲁卡品差向异构化3.烟碱样作用拟胆碱药二、胆碱受体激动剂的构效关系（Structure-ActivityRelationshipsofCholinoceptorAgonists）氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转化为拮抗剂。氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离，亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AcetylcholinesteraseInhibitors）治疗早老性痴呆症早老性痴呆症（preseniledementia，又称Alzheimer’sdisease,AD，阿尔茨海默病）是老年人群中常见和多发的智能障碍综合症AD的病因迄今仍不清楚，但已知脑内胆碱能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能缺损的主要原因，因此胆碱能神经递质补偿疗法是主要的研究方向[OHCH3OONCH3HBr.HNOHH2N加兰他敏石杉碱甲NNH2他克林加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取得到的一种生物碱，小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力及用于治疗AD。石杉碱甲（HuperzineA）能高度选择性地、可逆地抑制乙酰胆碱酯酶，改善脑功能，对脑血管硬化，AD记忆障碍均有改善。他克林（Tacrine）第一个AD治疗药物，对认知缺陷症状有惊人的改善，但是肝脏毒性较大多奈哌齐（Donepezil）是1997年上市的治疗AD新药，对中枢乙酰胆碱酯酶有更高的选择性和专一性利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，与多奈哌齐同属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，但呈拟似不可逆抑制，作用时间长OCH3OCH3ONHCl.NCH3CH3CH3ONCH3OCH3OHHOOCCOOHOH.多奈哌齐盐酸盐利凡斯的明酒石酸盐治疗青光眼，解除有机磷中毒毒扁豆碱拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。但不易合成，且其水溶液很不稳定NNH3CCH3CH3CH3NHCOONNH3CCH3CH3HOH2O毒扁豆碱毒扁豆酚对结构改造的提示叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用氨基甲酸酯基团有机磷酸酯不可逆酶抑制剂NHOCH3CH2CH3CH3Br-.+NCH2CH3CH2CH2NHCOCH2CH3Cl-.+CH2Cl2依酚溴铵安贝氯铵N(CH3)3Br-+OCON(CH3)2NCH3(CH3)2NCOO+Br-.由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。临床上主要用于腹气胀和重症肌无力等，有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药（CholinesteraseInhibitionofOrganophosphatesandCholinesteraseReactivator）PXROOR'O+EHPEROOR'OPOHROOR'OPE-OOR'O+EHPE-OO-O有机磷酸酯胆碱酯酶（活性）磷酰化胆碱酯酶（无活性）复能老化老化（活性）（无活性）（无活性）磷酰化H2OH2ONCH3+CHNOH.I-NCH2CHNOH+OCH2NCHNOH+双复磷-.碘解磷定2Cl与有机磷酸酯类直接作用，结合成无毒的化合物由尿中排出第二节抗胆碱药（AnticholinergicAgents）颠茄生物碱类拟胆碱药（BelladonnaAlkaloidsAnticholinergicAgents）NCH3HOHNCH3HOOHOH莨菪醇（-）-莨菪碱硫酸阿托品（AtropineSulfate）选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救NCH3HOOOH*H2O..H2SO412_NCH3HOOOH*H2O..H2SO412_NCH3HOOOH*H2O..H2SO412_NCH3HOOOH*H2O..H2SO412_氢溴酸东莨菪碱（ScopolamineHydrobromide）NCH3HOOHOHHOHBr.氢溴酸山莨菪碱外周抗胆碱作用。对乙酰胆碱引起的平滑肌痉挛有松弛作用,也能解除血管痉挛，改善微循环，并有镇痛作用，可使降低的血压升高。选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用。用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和狂躁症等NCH3HOOHOHONCH3HOOHOHOONCH3HOOOHCH3+Br-.OHNC4H9-nHOOOHCH3+Br-.OH氢溴酸东莨菪碱氧化东莨菪碱甲溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱HBr.二、合成抗胆碱药（SyntheticAnticholinergicAgents）叔胺类1.二环丙醇胺类2.取代苯乙酸酯类季铵类1.二环丙醇胺类盐酸苯海索（Benzhexolhydrochloride）OHCH2CH2NHCl.治疗震颤麻痹