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第二十三章肾素-血管紧张素系统药理第一节肾素血管紧张素系统renin-angiotensionsystem,RAS第二节血管紧张素转化酶抑制药ACEIACE抑制药与Zn2+结合的基团有：（1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。（2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。一、化学结构与分类二、药理作用与应用【基本药理作用】(1)阻止AngⅡ的生成及其作用(2)保存缓激肽的活性缓激肽+B2-R+PLC+NO合酶NO产生IP3释放细胞内Ca2++PLA2PGI2舒张血管、降血压、抗血小板聚集和抗心血管重构血管紧张素转化酶抑制药(3)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用；(4)抗心肌缺血与心肌保护作用；(5)增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性；（增敏胰岛素受体）(6)阻止心血管病理性重构。血管紧张素转化酶抑制药[临床应用]（1）治疗高血压Hypertension：轻、中度高血压单用；加用利尿药增效；对伴有心衰或糖尿病、肾性高血压者为首选。血管紧张素转化酶抑制药[临床应用]（2）治疗充血性心力衰竭（CHF）与心肌梗死（AMI）：可降低心衰者死亡率，改善预后，延长寿命；降低心梗并发心衰的死亡率。血管紧张素转化酶抑制药[临床应用](3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病（Nephropathy）：能改善或阻止1型和2型糖尿病肾功能的恶化。（保护肾脏与舒张肾出球小动脉和缓激肽有关）血管紧张素转化酶抑制药1.首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多见。2.咳嗽：无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能是缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积的结果。3.高血钾：使依赖AngⅡ排钾的醛固酮减少。4.低血糖：增加对胰岛素的敏感性。三、不良反应血管紧张素转化酶抑制药5.肾功能损伤：加重肾A阻塞或肾A硬化造成的双肾血管病者的肾功能损伤。6.妊娠与哺乳7.血管神经性水肿8.含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏。（青霉胺样反应）[不良反应]血管紧张素转化酶抑制药四、常用ACE抑制药的特点•卡托普利（captopril）【药理作用】含有一SH基团1.直接抑制ACE的作用，降压作用起效快。2.有自由基清除作用，可防治与自由基有关的心血管损伤。【体内过程】口服吸收快，生物利用度75%，宜饭前1小时服用。血管紧张素转化酶抑制药【临床应用】1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。2.充血性心力衰竭：可降低病死率。3.心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降低病死率。4.糖尿病性肾病：FDA唯一批准的用于该病治疗的ACE抑制药。血管紧张素转化酶抑制药【不良反应】毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等。禁用于双侧肾A狭窄患者。血管紧张素转化酶抑制药依那普利（enalapril)1、其活性代谢物依那普利酸对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍，显效缓慢，作用时间长，口服吸收不受食物影响。2、治疗高血压和慢性心功能不全。血管紧张素转化酶抑制药赖诺普利(lisinopril)口服不受食物影响，作用持久，对ACE的抑制作用时间比依那普利稍强。血管紧张素转化酶抑制药贝那普利（benazepril)（洛汀新）在肝脏水解为贝那普利酸起效。作用强，持效时间长。可用于高血压、心力衰竭和各种肾病。血管紧张素转化酶抑制药•福辛普利（fosinopril)含有磷酸基（POO－）,是前药，对心脑ACE抑制作用强而持久，由肝肾双通道排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量。血管紧张素转化酶抑制药第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药一、基本药理作用与应用①AT1受体被阻滞后，AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低。②阻滞AngII的促心肌细胞增殖肥大作用，能防止心血管的重构。③增加血浆中的AngII水平，通过激活AT2受体，产生舒张血管、降低血压，抑制心血管重构的作用。二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较1.AT1受体拮抗药作用比ACE抑制药更完全；2.缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用；3.AT1受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽；4.无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作；5.在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药三、常用AT1受体拮抗药氯沙坦（losartan，（洛沙坦、芦沙坦）【药理作用】EXP3174是其活性代谢产物。1.对肾脏血流的影响与ACE抑制药相似，对高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作用；2.促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；3.久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药【体内过程】口服易吸收，生物利用度33%，不易通过血脑屏障。【临床应用】用于高血压的治疗。【不良反应】较少，少数出现眩晕。【禁用】孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。避免与补钾或留钾利尿药合用。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药—AT1受体拮抗药--氯沙坦缬沙坦1、对AT1受体的亲和力比AT2受体强24000倍。2、可单用或与其他药合用治疗高血压。3、不良反应发生率较低。低钠或血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙坦有引起低血压的危险。4、用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳妇女禁用。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药伊白沙坦坎替沙坦是强效、长效的AT1受体拮抗药。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药