乳腺癌抗血管生成治疗

乳腺癌抗血管生成治疗重庆医科大学附属第一医院刘胜春抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素•恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管•阻止新生血管形成，能起到“饿死”肿瘤细胞的治疗作用1.郝希山主编.肿瘤学（供8年制及7年制临床医学等专业用，第二版）.2010:113肿瘤不断生长释放促血管生成因子新生血管形成，肿瘤持续生长新生血管通透性高，肿瘤易转移抗血管生成靶向治疗可阻断这个过程通过阻断/干扰VEGF/VEGFR通路控制肿瘤生长51.FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床研究N=2447patientsfrom3trials；Control(n=1008);BV+chemo(n=1439)PreviouslyUntreatedMBCE2100PaclitaxelAVADODocetaxelRIBBON-1Capcitabine，TaxaneorAnthracyclineRANDOMIZEChemo+BevChemo+NoBevTreatUntilPDOptimalSecond-lineChemo+Bev（AVADOandRIBBON-1only）**~50%ofpatientsreceivedbevacizumabatcrossoverPrimaryendpoint:PFSHRforPFSrelativelysimilaracrosstrials贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS，提高ORR研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14cPP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.2PFSHR0.480.670.690.64PFSP值＜0.0001＜0.001d0.0002＜0.0001进展风险↓52%↓33%↓31%↓36%ORR(%)2250466424353851ORRP值＜0.0001＜0.001d0.00970.00541.Klenckeetal.ASCO2008.；2.JClinOncol.2009;27(30):4966-72；3.JClinOncol.2010;28(20):3239-47；4.Robertetal.ASCO2009a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kg.q3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类贝伐珠单抗联合化疗PFS获益，但OS并未获益1.CancerTreatRev.2012;38(6):673-688雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗•Multicenter，randomized，double-blind,placebo-controlled,phase3trial•HER2-negative,unresectable,locally-recurrentormetastaticbreastcancer•Nopriorchemotherapyorbiologictherapyforadvancedbreastcancer•Primaryendpoint:Investigator-AssessedPFS1.MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04RANDOMIZATION2:1Docetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRam10mg/kgIVq3wksDocetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRamPlaceboIVq3wksProgressionDiseaseOrUnacceptableToxicityOrConsentWithdrawFollow-upforPDandforOSN=1144雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能显著改善主要终点InvestigatorAssessedPFS1.MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04InvestigatorAssessedProgressionFreeSurvival雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能延长患者OS1.MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04OverallSurvival舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项Ⅲ期临床研究均未获得生存益处样本量纳入患者治疗方案ORR（%）PFS（月）OS（月）RobertJ2011485•≥18岁•不能切除•HER2-或不能使用赫赛汀的HER2+Sunitinib+Paclitaxel32.37.417.6Bev+Paclitaxel32.19.2NRP值P=0.525P=0.999P=0.996BerghJ2012593•≥18岁•不能切除•HER2-Sunitinib+Docetaxel558.624.8Docetaxel428.325.5P值P=0.001P=0.265P=0.9041.ClinBreastCancer.2011;11(2):82–92；2.JClinOncol.2012;30(9):921-9SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗•SOLTI-0701wasarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBscreeningtrial.•TheprimaryendpointwasPFS.•SecondaryendpointsincludedOS,timetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse,andsafety.1.JClinOncol.2012;30(13):1484-91•≥18岁•HER2-•曾接受蒽环类和/或紫杉类治疗•晚期乳腺癌患者•N=229Capecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+sorafenib400mgtwiceadaycontinuouslyCapecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+PlaceboRANDOMIZE1:1SOLTI-0701研究：索拉菲尼显著改善患者PFS1.JClinOncol.2012;30(13):1484-91索拉菲尼组OS优于安慰剂组1.JClinOncol.2012;30(13):1484-91小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效小分子TKI1.索拉菲尼：第一项将小分子TKI用于晚期乳腺癌一线治疗的ⅡB期临床SOLTI-0701研究显示，索拉菲尼能显著改善患者PFS。它是否具有更大的治疗潜力还有待更大规模，Ⅲ期临床试验的检验。2.阿帕替尼：是一种与索拉菲尼相似的VEGFR2小分子抑制剂。阿帕替尼在乳腺癌治疗领域也同样具有潜力。大分子单抗1.贝伐单抗：经典抗血管生成药物贝伐单抗用于晚期乳腺癌患者的一线治疗，显著降低患者疾病进展风险。抗血管生成治疗抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3RIBBON-2研究：贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究•RIBBON-2wasaninternational,multicenter,placebo-controlledphaseIIItrial.•Bevacizumabwasadministeredat10or15mg/kgIVevery2or3weeks.•TheprimaryefficacyendpointwasPFSperinvestigatorassessments.SecondaryefficacyendpointsincludedORR,OS,PFSwithinindividualchemotherapyregimen,1-yearsurvivalrate,durationofobjectiveresponse,andsafety.1.JClinOncol.2011;29(32):4286-93贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著延长患者PFS，降低疾病进展风险1.JClinOncol.2011;29(32):4286-93贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著提高ORR，却未能延长OS1.JClinOncol.2011;29(32):4286-93概率（%）化疗+贝伐N=179化疗+安慰剂N=362*P=0.0193化疗+安慰剂N=362化疗+贝伐N=179#P=0.3741舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究均未取得显著疗效1.JClinOncol.2008Apr10;26(11):1810-6；2.BreastCancerResTreat.2012Dec;136(3):759-673.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2870-8;4.BreastCancerResTreat.2010;121(1):121-31；纳入患者治疗方案ORR（%）PFS（月）OS（月）BursteinHJ20081PreviouslytreatedMBCSunitinibmonotherapy112.59.5YardleyDA20122PreviouslytreatedABCSunitinibmonotherapy83.615.6CrownJP20133PreviouslytreatedMBCSunitinib+CapvsCap19vs185.5vs5.916.4vs16.5BarriosH20104RecurredHER2-ABCSunitinibvsCapecitabine11vs162.8vs4.215.3vs24.6AC01B07研究：索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者AC01B07wasadouble-blind,randomized,placebo-controlledphaseIIbscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFSandthesecondaryendpointsweretimetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse(DOR),OS,andsafety.1.ClinCancerRes.2013;19(10):2745-54•≥18岁•HER2-•贝伐单抗治疗中/后进展•晚期乳腺癌患者•N=160RANDOMIZE1:1Sorafenib+GEM/CAP*Placebo+GEM/CAPDiseaseProgression*Sorafenib400mgtwicedaily.Gemcitabinewasadministeredatadoseof1,000mg/m2i.v.ondays1and8ofa21-daycycle.Capecitabinewasadministeredorallyatadoseof1,000mg/m2twicedailyforthefirst14daysofa21-daycycle.索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者显著改善患者PFS1.ClinCancerRes.2013;19(10):2745-54索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者患者OS略有延长，未见统计学显著性1.ClinCancerRes.2013;19(10):2745-54全国多中心研究：阿帕替尼用于非三阴