嘌呤代谢

核苷酸代谢MetabolismofNucleotides一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风（代谢性关节炎）一、疾病患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后。自毁容貌症•核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide）磷酸核苷酸戊糖：核糖、脱氧核糖核苷嘌呤腺嘌呤（adenine,A）碱基鸟嘌呤（guanine,G）嘧啶胞嘧啶（cytosine,C)胸腺嘧啶（thymine,T)尿嘧啶（uracil,U)核酸的基本知识•核酸分为两大类:DNA和RNANNNHN123456789NNNHNNH2Adenine(A)NNHNHNNH2OGuanine(G)Base:PurineNNH132456Base:PyrimidineCytosine(C)NNHNH2OUracil(U)NHNHOOThymine(T)NHNHOOCH3Bases/Nucleosides/NucleotidesBaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)apostrophe核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)核苷酸胰核酸酶核苷磷酸碱基戊糖核苷酶胃酸胰、肠核苷酸酶戊糖代谢排出，很少被吸收嘌呤核苷酸的合成代谢一、从头合成途径(Denovosynthesispathway)指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。合成部位：肝、小肠和胸腺的胞液，并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤的能力。嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）甘氨右中站谷氮坐两边左上天冬氨头顶二氧碳二八俩叶酸从头合成途径的特点参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存在。在磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）分子上逐步合成嘌呤环。而不是分别合成以后再结合，这与嘧啶的合成过程不同。先在5-磷酸核糖（5-PR）分子上经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP,重要的中间产物）。从IMP出发再合成AMP和GMP。在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。(PRA)HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺转移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸（PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺Glu（谷氨酰胺）（谷氨酸）(1)IMP的合成HOH2NCCCNCHNOR-5'-PH2NCHCNCHNR-5'-PCH2CNHCHHNR-5'-PHNOCH2CNHCHHNR-5'-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHNHCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶PRAN10-CHOFH4FGAM合成酶AIR合成酶（甘氨酸）（N10-甲酰基四氢叶酸）（谷氨酰胺）（谷氨酸）变位酶（天冬氨酸）HNHCNCCCNCHNOR-5'-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5'-POH2NH2NCCCNCHNOR-5'-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5'-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5'-PH2OATPIMP5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺　　核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）环水解酶转甲酰基酶N10-CHOFH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶（N10-甲酰基四氢叶酸）(2)AMP和GMP的生成HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH+H+腺苷酸代琥珀酸　（AMPS）AMPS裂解酶延胡索酸GMP合成酶NAD++H2OR-5'-PR-5'-PR-5'-PR-5'-PGMPR-5'-P　AMPS合成酶IMP脱氢酶（天冬氨酸）（黄嘌呤核苷酸）AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶(3)ATP和GTP的生成从头合成的调节•需要消耗大量的ATP与氨基酸等原料，在机体精确的调节之下进行。•调节方式：反馈调节和交叉调节。•正性调节：指促进嘌呤核苷酸合成的调节（+）；负性调节：是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节（--）。•正性调节——两个关键酶的促进作用。PRPP合成酶和酰胺转移酶，底物ATP、5'-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成；后端正性调节——由ATP促进GMP合成酶，由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。•负性调节——6个长反馈调节：由AMP、GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两关键酶的活性；2个短反馈调节：由AMP反馈抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶，由GMP反馈抑制IMP脱氢酶的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。•调节的意义：既满足需要，又不致于浪费。维持ATP与GTP浓度的平衡（交叉调节）。ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDPIMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPGMP合成酶正性调节负性调节长反馈短反馈二、嘌呤核苷酸的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)•参与补救合成的酶•补救合成：细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。过程简单，消耗能量少。•补救合成过程IMPHGPRTPRPPPPiGMPPPiAPRTPRPPAMP次黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤--腺嘌呤核苷AMPATPADP腺苷激酶•补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此，对这些组织器官来说，补救合成途径具有更重要的意义。如果补救合成发生障碍，就会导致疾病，如：Lesch-Nyhan综合征。莱施-尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等，多于12岁之前死亡，很少活过20岁。莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代谢异常所致。其基本生化异常是HGPRT的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗。三、脱氧核糖核苷酸的生成体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原生成的。这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶催化，在二磷酸核苷（NDP）水平上进行的。SSH2OMg2+NADPHNADP+SHSH硫氧化还原蛋白核糖核苷酸还原酶NDP（N=A,G,C,U）dNDPdNTPATPADP激酶O碱基CH2HOHOPPO碱基CH2OHOHOPPFAD硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白还原酶+H+四、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本步骤：(1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸核糖。(3)1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外。•地点：肝、小肠和肾中进行。H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷酸化酶Pi嘌呤碱磷酸戊糖途径R-1-PR-5-P补救途径氧化尿酸有关尿酸•人体嘌呤分解代谢的终产物；•为三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各种嘌呤氧化后生成的尿酸随尿排出。因溶解度较小，体内过多时可形成尿路结石或痛风。•正常人血浆中尿酸含量为2-6mg%；男性平均为4.5mg%，女性为3.5mg%。•除了痛风，尿酸高还是许多疾病的危险指征。权威调查数据显示，高尿酸血症人群罹患冠心病死亡的几率是尿酸正常人群的5倍。五、嘌呤核苷酸的抗代谢物•嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。•主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步干扰核酸以及蛋白质的生物合成。•肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成十分旺盛，因此这些抗代谢物可用于抗肿瘤。•但是，这些药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖速度较为旺盛的某些正常组织亦有杀伤性，有较大的毒副作用。次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)•嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)等。NNNHNOHNNNHNSH6-MPhypoxanthine与次黄嘌呤结构相似，1）变为6-MP核苷酸，抑制IMP变为AMP和GMP;2）竞争抑制HGPRT，抑制补救合成途径；3）反馈抑制PRPP酰胺转移酶，使PRA生成减少。6-MP6-MP核苷酸从头合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶IMPAMP和GMP-----•氨基酸类似物：重氮丝氨酸(Azas)是Gln的类似物。H2NCCH2OCH2CHNH2COOHGlnCOCH2CHNH2COOHASNNCH2O•叶酸类似物：C2及C8合成受抑制氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)R＝H：APfolicacidNNNNNH2H2NCH2NCRONHCHCOOHR＝CH3：TXTCH2CH2COOHNNNNOHH2NCH2NCHONHCHCOOHCH2CH2COOHMTXFH2FH4FH2还原酶叶酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+AP或MTX--FH2还原酶痛风痛风病是机体嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢性慢性关节疾病。是由于嘌呤代谢产物尿酸在血液和组织中积聚，特别是在关节及其周围的肌肉、韧带。1/3～1/2病人有家族史，以中老年男性脑力劳动者多见。其临床表现，无症状期仅血尿酸升高;而急性关节炎期常于夜间发作，突感大脚趾、四肢关节、手指等处剧痛，关节有红、肿、热、痛炎性表现，持续数日可缓解或消退;慢性期表现发作频繁，持续时间长，受累关节增多，痛风结石侵蚀骨质可致骨骼畸形，病人还可伴慢性肾功能不全、冠心病及脑动脉硬化等症。痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是20∶1。脑力劳动者，体胖者发病率较高。痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增加，排出减少。常吃火锅者发病也多。火锅原料主要是动物内脏、虾、贝类、海鲜，再饮啤酒，自然是火上添油了。调查证明：涮一次火锅比一顿正餐摄入嘌